Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori della Rutgers e della Emory University stanno acquisendo informazioni su come si sviluppa la schizofrenia, studiando il fattore di rischio genetico più noto.
Quando manca una piccola porzione del cromosoma 3, nota come sindrome da delezione 3q29, aumenta il rischio di schizofrenia di circa 40 volte.I ricercatori hanno ora analizzato modelli sovrapposti di attività genica alterata in due modelli di sindrome da delezione 3q29, inclusi topi in cui la delezione è stata progettata utilizzando CRIPSR e organoidi del cervello umano o colture di tessuti tridimensionali utilizzate per studiare la malattia.
Questi due sistemi mostrano entrambi una funzione mitocondriale compromessa. Questa disfunzione può causare carenze di energia nel cervello e provocare sintomi e disturbi psichiatrici.
“I nostri dati danno un forte supporto all’ipotesi che la disregolazione mitocondriale contribuisca allo sviluppo della schizofrenia“, ha detto Jennifer Mulle, Professore associato di psichiatria, neuroscienze e biologia cellulare alla Rutgers Robert Wood Johnson Medical School e co-autrice senior del studio pubblicato su Science Advances. “L’interazione tra dinamica mitocondriale e maturazione neuronale è un’area importante per ulteriori studi dettagliati e rigorosi“.
Mulle, un membro del Center for Advanced Biotechnology and Medicine di Rutgers e colleghi, hanno dimostrato per la prima volta che la delezione 3q29 era un fattore di rischio per la schizofrenia nel 2010. I risultati convergono con il lavoro su un altro fattore di rischio genetico per la schizofrenia, la sindrome da delezione 22q11 (o DiGeorge sindrome), che è stato anche scoperto coinvolgere la funzione mitocondriale interrotta.
“Per le varianti genetiche associate alla schizofrenia, vogliamo comprendere la patologia primaria a livello cellulare. Questo ci dà un punto d’appoggio, che può aiutare a superare la complessità poligenica della schizofrenia e comprendere meglio la neurobiologia“, ha detto Ryan Purcell, assistente Professore di biologia cellulare presso la Emory University School of Medicine e co-autore principale dello studio.
Circa una persona su 30.000 nasce con la sindrome da delezione 3q29. Oltre ad aumentare il rischio di schizofrenia, la delezione 3q29 può includere disabilità intellettiva, disturbi dello spettro autistico e difetti cardiaci congeniti. L’effetto della delezione 3q29 sul rischio di schizofrenia è più di ogni singola variante genetica nota, ma i contributi dei singoli geni all’interno della delezione sono ancora in fase di chiarimento.
La scoperta che varie delezioni cromosomiche associate alla schizofrenia danneggiano i mitocondri va contro l’aspettativa nel campo che tali mutazioni dovrebbero alterare le proteine nelle sinapsi che collegano i neuroni. Tuttavia, i mitocondri sono fondamentali per la funzione delle sinapsi assetate di energia, quindi questi modelli potrebbero non essere in conflitto.
“È stato anche sorprendente che le cellule 3q29 abbiano mitocondri mal funzionanti perché solo uno dei 22 geni nella delezione sembra codificare una proteina situata nei mitocondri. Tuttavia, quel gene o altri all’interno dell’intervallo possono invece regolare la produzione o l’importazione di proteine mitocondriali”, hanno detto i ricercatori.
I mitocondri, che si trovano in ogni cellula, producono energia dallo zucchero o dal grasso. A volte questo processo è aerobico (eseguito con ossigeno extra dall’aria inalata) e talvolta anaerobico (eseguito senza ossigeno).
Come risultato della funzione mitocondriale alterata, le cellule 3q29 mancano di flessibilità metabolica, il che significa che i loro mitocondri hanno difficoltà ad adattarsi ai cambiamenti nelle fonti di energia. Ciò può interferire con lo sviluppo neuronale perché i neuroni in maturazione devono passare a fare affidamento sulla produzione di energia aerobica mentre si differenziano.
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I risultati illustrano come la delezione 3q29 colpisca l’intero corpo, non solo il cervello: gli effetti sui mitocondri si osservano nelle cellule renali così come nelle cellule\ cerebrali. Gli individui con la sindrome da delezione 3q29 tendono anche ad essere di taglia più piccola, probabilmente a causa dell’alterato metabolismo dei grassi.
“Alla fine, vogliamo capire quali cambiamenti cellulari come questi sono collegati a specifici esiti clinici, che potrebbero aiutare a progettare strategie terapeutiche più efficaci”, ha affermato Purcell.
