Steatosi epatica-Immaguine Credit Public Domain-
Gli scienziati hanno trovato un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per la steatosi epatica, malattia del fegato grasso non curabile negli esseri umani, secondo uno studio pubblicato oggi su eLife.
I loro risultati, ottenuti da topi e biopsie epatiche umane, suggeriscono che il target di un recettore che si trova prevalentemente nel fegato potrebbe aiutare a proteggere dall’accumulo di grasso, arrestando lo sviluppo o la progressione della steatosi epatica non alcolica (NAFLD).
La NAFLD è una condizione asintomatica in cui il grasso si accumula nel fegato. Colpisce circa il 25% della popolazione mondiale e, se non trattata, rappresenta circa l’85% di tutte le malattie croniche non trasmissibili, come il diabete di tipo 2, le malattie cardiache e le malattie renali croniche. Può anche portare a una condizione chiamata steatoepatite non alcolica (NASH), l’accumulo di tessuto cicatriziale nel fegato (cirrosi) e potenzialmente cancro al fegato. È causata da disturbi del metabolismo lipidico, alimentazione eccessiva o malnutrizione, infiammazione, infezione virale o danno epatico.
“L‘aumento dell’attività fisica e la riduzione delle calorie possono aiutare a gestire la NAFLD, ma tali cambiamenti nello stile di vita sono efficaci solo nelle fasi iniziali”, spiega l’autore principale Mengyao Wu, Università di Guangzhou, Guang Dong, Cina. “Nessun farmaco è disponibile per invertire l’eccessivo accumulo di grasso nel fegato una volta che la NASH si è sviluppata. Pertanto, abbiamo urgentemente bisogno di svelare i meccanismi della NAFLD per trovare obiettivi per lo sviluppo di test diagnostici e terapie convenienti“.
Wong e colleghi hanno focalizzato la loro attenzione su una molecola trovata ad alti livelli nel fegato: il recettore accoppiato a proteine G di adesione (Adgrf1), identificato per la prima volta nel 2002. Come membro della famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), appartiene alla più grande e diversificata famiglia di recettori sulla superficie cellulare, molti dei quali sono bersagli chiave per i farmaci approvati. Sebbene alcuni altri GCPR abbiano dimostrato di svolgere un ruolo nella NAFLD, non si trovano esclusivamente nelle cellule del fegato e hanno il potenziale per causare effetti collaterali su altri organi principali. Al contrario, Adgrf1 si trova prevalentemente nel fegato, ma la sua funzione in questo organo doveva ancora essere determinata.
In questo studio, Wong e colleghi hanno prima esaminato l’effetto di una dieta ricca di grassi sui livelli di Adgrf1 nel fegato dei topi. Hanno scoperto che i livelli di Adgrf1 diminuivano drasticamente nelle cellule epatiche dei topi dopo una dieta ricca di grassi, che può essere un nuovo marker per la NAFLD.
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato l’effetto della modifica dei livelli di Adgrf1 sul metabolismo all’interno delle cellule del fegato. La sovraespressione di Adgrf1 non ha avuto effetti significativi sul peso corporeo, sulla glicemia a digiuno, sull’insulina a digiuno o sulla resistenza all’insulina nei soggetti magri. Ma quando i livelli di Adgrf1 non sono stati ridotti dopo una dieta ricca di grassi, i topi avevano le caratteristiche del diabete, mostrando livelli più elevati di glucosio a digiuno e insulina, così come insulino-resistenza.
Per essere certi che questi cambiamenti fossero dovuti ad Adgrf1, il team ha utilizzato un approccio di terapia genica per bloccare Adgrf1 nei topi obesi. Nei topi obesi con steatosi epatica, la soppressione di Adgrf1 ha migliorato la glicemia a digiuno e la sensibilità all’insulina. Inoltre, il blocco di Adgrf1 ha anche ridotto l’accumulo di lipidi all’interno delle cellule epatiche , sebbene i livelli circolanti di grassi nel sangue siano rimasti elevati. Il trattamento con la soppressione di Adgrf1 ha anche abbassato i livelli degli enzimi epatici che sono noti marcatori di danno epatico.
Per capire come Adgrf1 ha questo effetto, il team ha eseguito il sequenziamento dell’RNA su campioni di fegato di topi per esaminare i cambiamenti nell’espressione genica. Ciò ha rivelato cambiamenti in un enzima chiamato stearoil coA desaturasi 1 (Scd1), un enzima chiave per la promozione dei grassi noto per svolgere un ruolo nella NAFLD, nelle malattie circolatorie e nel diabete. I loro risultati hanno suggerito che Adgrf1 svolge anche un ruolo nella sintesi del grasso.
Successivamente, i ricercatori hanno verificato la pertinenza delle loro scoperte negli esseri umani, utilizzando una serie pubblica di dati di espressione genica per campioni di biopsia epatica di pazienti a diversi livelli di progressione della malattia, dal fegato sano fino alla NAFLD. Le persone obese sane (senza NAFLD) avevano un’espressione di Adgrf1 inferiore rispetto alle persone sane che non erano in sovrappeso, ma sorprendentemente, le persone con NAFLD e obesità avevano un’espressione di Adgrf1 simile a quella delle persone magre senza NAFLD. Ulteriori analisi hanno suggerito che questo risultato sorprendente è stato causato dall’infiammazione nel fegato delle persone con NAFLD, che aumenta i livelli di Adgrf1. I ricercatori hanno anche scoperto che i livelli di Adgrf1 erano più alti nelle biopsie di pazienti con grave steatosi epatica (steatosi) rispetto a quelli con NAFLD meno grave.
Presi insieme, questi risultati suggeriscono che la riduzione dell’espressione di Adgrf1 potrebbe potenzialmente servire come meccanismo protettivo per fermare l’eccessivo accumulo di grasso nel fegato delle persone con obesità.
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“Abbiamo trovato prove di un nuovo ruolo di Adgrf1 nella regolazione del metabolismo dei grassi nel fegato”, conclude l’autore senior Chi-Ming Wong, Professore associato presso il Politecnico di Hong Kong, Hong Kong SAR, Cina. “I risultati del nostro studio aprono la strada a ulteriori ricerche sulla sicurezza e l’efficacia del target Adgrf1 per il trattamento di persone con steatosi epatica. Se confermati, i risultati potrebbe fornire un nuovo approccio terapeutico per i pazienti“.
Fonte:eLife