Dopo 25 anni di clamore, le cellule staminali embrionali stanno ancora aspettando il loro momento

Venticinque anni fa, nel 1998, i ricercatori del Wisconsin hanno isolato potenti cellule staminali da embrioni umani. È stata una svolta fondamentale per la biologia, poiché queste cellule sono il punto di partenza per i corpi umani e hanno la capacità di trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellula: cellule del cuore, neuroni, ecc.

National Geographic avrebbe poi riassunto l’incredibile promessa: “il sogno è lanciare una rivoluzione medica in cui organi e tessuti malati possano essere riparati” con sostituti viventi”. Era l’alba di una nuova era. Un Santo Graal.

Eppure oggi, più di due decenni dopo, non esistono sul mercato trattamenti basati su queste cellule. Non uno.

Per scoprire cosa è successo, questo giugno ho preso posto in prima fila all’incontro annuale della Società Internazionale per la Ricerca sulle Cellule Staminali, in un auditorium insieme a centinaia di biologi. Su un enorme schermo veniva proiettata un’immagine in bianco e nero leggermente intimidatoria di cellule viste al microscopio, alcune rotonde con estensioni simili a peli, altre sezioni trasversali rettangolari piene di una sostanza misteriosa che sembrava sabbia. La musica a tema ribolliva dal palco: “I Want a New Drug”, di Huey Lewis and the News.

Durante l’incontro sulle cellule staminali, ho avuto la possibilità di incontrare vecchie fonti, alcune ora letteralmente così, scienziati trasformati da un quarto di secolo e duro lavoro in decani o consiglieri avvizziti. Ho chiesto: 25 anni è un lasso di tempo normale o c’è qualcosa che non va con questa tecnologia decantata? Per la maggior parte delle persone con cui ho parlato, il ritardo straziante non è una sorpresa. Questo è quanto tempo ci vuole per sviluppare una biotecnologia veramente nuova. Il test umano iniziale di una terapia genica è avvenuto nel 1980, ma è stato solo nel 2012 che la prima correzione genetica è stata approvata per la vendita in Europa. Con quel metro, le cellule staminali sono sulla buona strada.

Altri ammettono che fondere le cellule staminali nella medicina si è rivelato sorprendentemente difficile. La sfida fondamentale è che le cellule non sono come l’aspirina o un altro farmaco che può essere prodotto a peso. Sono cose viventi, che possono cambiare, morire o persino andare fuori controllo, causando pericoli come il cancro. Secondo questo resoconto, catturare la cellula staminale embrionale è stata la parte facile. Convincerle a produrre cellule specializzate, del tipo con funzioni specifiche necessarie per curare le malattie, è stato così difficile.

“Le idee richiedono molto tempo, ma è ancora l’idea giusta anche se necessita di tempo”, ha detto Matthew Porteus, un Professore della Stanford University che ho tempestato di domande mentre era sul podio della riunione.

Ci sono segni che i trattamenti a base di cellule staminali siano finalmente pronti per una svolta. Secondo un sondaggio del 2023, negli ultimi quattro anni sono stati avviati quasi 70 nuovi test su volontari, il triplo del ritmo precedente. Uno di questi primi studi sull’uomo è stato condotto da Vertex Pharmaceuticals, che a giugno ha affermato che due pazienti diabetici che hanno ricevuto iniezioni di cellule pancreatiche prodotte in laboratorio non devono più assumere insulina. Anche i test sulle cellule prodotte per trattare la cecità e l’epilessia hanno i primi risultati che suggeriscono che le cellule trapiantate stanno aiutando. 

Tabula rasa

Mi sono occupato delle cellule staminali embrionali sin dall’inizio, anche un po’ prima dell’inizio. Qui al MIT Technology Review, abbiamo raccontato la storia della ricerca per isolare queste cellule, condotta sotto l’incombente minaccia dell’opposizione degli attivisti anti-aborto. La nostra copertina di luglio/agosto 1998, “Biotech Taboo”, creava l’atmosfera con l’immagine di una capsula di Petri che brillava nell’oscurità.

“Se venissero assegnati premi per le attività scientifiche più intriganti, controverse e segrete”, ho scritto, “la ricerca della cellula staminale embrionale probabilmente spazzerebbe le categorie“. Era la ricerca di una cellula tabula rasa, abbiamo detto ai lettori, in grado di dare origine a qualsiasi altro tipo nel corpo umano. La cellula staminale embrionale era una potenziale “fabbrica in un piatto” che poteva dare agli scienziati per la prima volta “la capacità di far crescere tessuto umano a piacimento”. Ed era un tabù perché le cellule esistevano solo negli embrioni umani allo stadio iniziale, che potevano essere ottenuti dalle cliniche di fecondazione in vitro, ma dovevano essere distrutti per isolare le cellule. 

ROBERTO CARDINO

Pochi mesi dopo il nostro rapporto, la corsa scientifica giunse alla sua conclusione. Quel novembre, James Thomson dell’Università del Wisconsin riferì di aver catturato cellule staminali da cinque embrioni e di mantenerle vive e moltiplicarle nel suo laboratorio. 

L’articolo di Thomson, un succinto articolo di tre pagine sulla rivista Science, conteneva uno schizzo di come pensava che le cellule staminali sarebbero diventate una tecnologia medica. “Laddove gli organi o le cellule dei cadaveri scarseggiano, aveva previsto, le cellule staminali “forniranno una fonte potenzialmente illimitata di cellule per la scoperta di farmaci e la medicina dei trapianti“, in particolare consentendo la “produzione standardizzata” di tipi di cellule specializzate come le cellule del cuore battente o cellule beta sensibili al glucosio. Ha notato che alcune malattie, in particolare il diabete di tipo 1 e il morbo di Parkinson, derivano dalla “morte o disfunzione di solo uno o pochi tipi di cellule”. Se quelle cellule specifiche potessero essere sostituite, significherebbe “trattamento per tutta la vita”.

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Quella visione – che la madre di tutte le cellule potrebbe sostituire qualsiasi tessuto o persino far ricrescere organi – è ciò che ha elettrizzato una generazione di ricercatori. “È stata la cosa più vicina alla magia che abbia mai incontrato. È una cellula che continua a dividersi e fa qualsiasi cosa. Se sei un biologo cellulare, questo è il Santo Graal“, afferma Jeanne Loring, Prof.ssa emerita presso lo Scripps Research Institute e cofondatrice di Aspen Neuroscience, un’azienda che intende curare il morbo di Parkinson con un trapianto di cellule che producono dopamina. “Il problema è, come trasformi queste cellule staminali embrionali nel tipo di cellula preciso che desideri?” Inoltre, se le cellule staminali possono moltiplicarsi in laboratorio, possono accumulare mutazioni, ponendo potenziali rischi di cancro: “Questa è la parte oscura della magia”.

Prova politica

Il concetto di cellule staminali avrebbe presto affrontato un test determinante, ma era politico, non scientifico. Poiché erano stati prelevati da embrioni di fecondazione in vitro minuscoli, ma vivi e distrutti nel processo, la scoperta è stata accolta con indignazione dalla Chiesa cattolica e da altre organizzazioni religiose negli Stati Uniti.  

Due anni dopo l’articolo di Thomson, George W. Bush fu eletto Presidente. Ora i conservatori cristiani avevano una linea con la Casa Bianca e volevano bloccare i fondi federali per la ricerca sulle cellule staminai. Gli scienziati, aiutati dai sostenitori dei pazienti, hanno reagito con una travolgente campagna di lobbying.

Quell’equazione – cellule staminali uguali a cure – faceva sembrare le scoperte più vicine di quanto non fossero in realtà. Martin Pera, redattore capo di Stem Cell Reports, una rivista accademica, faceva parte della spinta: in un editoriale di quell’anno, ad esempio, scrisse che i trattamenti sarebbero stati realizzati “presto”, se solo il Governo e gli enti di beneficenza avessero finanziato la scienza. “All’epoca era tutto nella nostra immaginazione”, mi ha detto Pera quando l’ho visto alla riunione dell’ISSCR. “Perché tutto ciò che avevamo erano cellule staminali indifferenziate”.

Timothy Caulfield, Professore di diritto sanitario presso l’Università di Alberta, avrebbe successivamente analizzato articoli di notizie e stabilito che gli scienziati facevano costantemente “dichiarazioni autorevoli” con “tempistiche irrealistiche” per quando sarebbero arrivate le cure. “Non biasimo i ricercatori”, dice. “C’è un microfono davanti a loro, e cinque o 10 anni sono abbastanza vicini, ma abbastanza lontani. Devi rendere tutto eccitante, rivoluzionario. In caso contrario, i soldi vanno da qualche altra parte”.

Ma il pubblico ha creduto a questi tempi, così come alla storia secondo cui solo la mancanza di fondi ostacolava le cure. Quindi, dopo che gli Stati Uniti hanno introdotto alcuni limiti alla ricerca sulle cellule staminali (consentendo il finanziamento della ricerca solo su poche forniture di cellule), i gruppi di pazienti hanno reagito. In California, un’iniziativa elettorale del 2004, Proposition 71, ha istituito il California Institute of Regenerative Medicine. Ha reso la ricerca sulle cellule staminali un “diritto costituzionale” nello stato e ha assegnato 3 miliardi di dollari in fondi fiscali per la ricerca in 10 anni. A quel punto, prevedevano i lobbisti, l’iniziativa si sarebbe ripagata due volte attraverso una miniera d’oro di posti di lavoro e cure. Il solo trattamento del diabete di tipo 1 (“nel sesto anno”, secondo una proiezione) farebbe risparmiare 122 miliardi di dollari in insulina e altri costi. Diceva uno spot televisivole che le cellule staminali curerebbero “un milione di persone con il morbo di Parkinson”.

Nessuna di queste cure ha ancora raggiunto il mercato. E molti dei sostenitori dei pazienti di quegli anni, alcuni dei quali speravano che le cellule staminali li avrebbero salvati, ora sono morti: Jenifer Estess, David Ames, l’attore Christopher Reeve e Jordan Klein. L’ultimo era il figlio di Bob Klein, l’imprenditore immobiliare californiano che aveva messo in moto la Prop 71. Dopo che Jordan è morto per complicazioni del diabete di tipo 1 nel 2016, all’età di 26 anni, suo padre ha accusato i ritardi politici, secondo il Long Beach Business Journal.

La credenza nelle cure con le cellule staminali si era radicata. Per persone come Klein, era l’ingerenza politica che le stava ritardando. “C’era questa visione distopica contro utopica delle cellule staminali nei primi anni 2000”, afferma Caulfield. “C’erano persone che dicevano che non è etico o immorale o che non dovrebbe essere permesso. La comunità di ricerca, e io ne facevo parte, ha dovuto respingere e dire che questa è un’area entusiasmante e che salveremo vite umane. E tutto questo linguaggio è sopravvissuto”. La prova più evidente? Cliniche mediche volanti che hanno iniziato a incassare il clamore, pubblicizzando cure con cellule staminali per l’autismo, l’emicrania e la sclerosi multipla, un fenomeno che Caulfied chiama “scienceploitation”. Per molti anni, qualsiasi ricerca su Google per le cellule staminali ha restituito annunci di losche cliniche che si offrivano di trattare praticamente qualsiasi cosa, di solito con cellule raccolte dal sangue o dal tessuto adiposo.

Ho appreso quanto sia pervasivo il fenomeno questa primavera, quando un’anziana conoscente ha rivelato di aver pagato oltre $ 7.000 in contanti per un’iniezione di presunte cellule staminali prelevate dalle sue ossa nella speranza di curare un ginocchio dolorante. Ovviamente, probabilmente non ha fatto nulla. Avrebbe potuto risparmiare se avesse letto un opuscolo dell’ISSCR intitolato ” Guida ai trattamenti con cellule staminali”. Nonostante il titolo, che suona come un glossario di prodotti, è un lungo avvertimento sulle cliniche truffa, spiegando che essenzialmente qualsiasi trattamento con cellule staminali che vedete pubblicizzato oggi è un falso.

Questo perché, in realtà, nulla potrebbe far muovere le cellule staminali più velocemente della velocità della scienza. “Quando la promessa delle cellule staminali ha raggiunto la coscienza pubblica… c’era l’idea che le cellule staminali fossero esse stesse una cura magica, anche se questo è ridicolo”, dice Arnold Kriegstein, Professore all’Università della California, a San Francisco. “La vera promessa non era che le cellule staminali avrebbero fatto questo, ma che erano il punto di partenza per le cellule che volevi. E questo non è mai semplice. E’ un processo  scrupoloso e lento. Questa è scienza: è laboriosa e richiede tempo.

Promessa ritardata

La ricerca sulle cellule staminali non è più politica come una volta. Ciò è in parte dovuto al fatto che nel 2006 gli scienziati avevano determinato come convertire qualsiasi cellula, come un pezzetto di pelle, in qualcosa di simile a una cellula staminale embrionale. Tali cellule staminali “indotte” sono in gran parte identiche a quelle degli embrioni e senza la sbornia etica. Ma qualunque tipo di cellule staminali scelgano i ricercatori, usarle per produrre cellule mature e specializzate (il tipo che vorresti per il trapianto) si è rivelato più difficile del previsto. 

La strategia che gli scienziati hanno adottato per generare i tipi di cellule che desiderano si chiama “differenziazione diretta”. Puoi pensare alla differenziazione diretta come a un approccio da libro di cucina – aggiungi questo fattore di crescita al giorno 2, quello al giorno 12 e così via – che espone una cellula staminale agli stessi tipi di stimoli esterni che riceverebbe se facesse parte di un bambino in via di sviluppo.

Sebbene il processo del libro di cucina possa avere successo, è straordinariamente difficile trovare una ricetta corretta. Ad esempio, lo scienziato Douglas Melton, che ha due bambini con diabete di tipo 1 e che ha sviluppato il trattamento Vertex che è ora in fase di sperimentazione, ha trascorso quasi 15 anni prima di essere in grado di produrre cellule pancreatiche “funzionali” in grado di rispondere al glucosio e produrre insulina quando trapiantato in un topo. “Quel problema ha richiesto molto più tempo di quanto mi aspettassi”, ha raccontato Melton in una pubblicazione della Harvard nel 2021.

Inoltre, la maturazione in un tipo di cellula ricercato può richiedere alle cellule staminali tanto tempo in laboratorio quanto durante una gravidanza vera e propria, a volte sei o sette mesi. Questo è stato un ostacolo significativo alla sperimentazione di nuove idee, poiché ogni nuovo test comporta un ulteriore lungo ritardo. “Ero ottimista, ma quando fai l’esperimento, possono volerci 200 giorni”, dice Hanae Lahlou, scienziata principale al Mass Eye and Ear, uno degli Ospedali universitari di Harvard che faceva parte di un progetto che ha cercato di utilizzare i trapianti per riparare l’udito delle cavie. I ricercatori speravano che le cellule innestate crescessero in nuovi peli uditivi, ma non lo fecero mai del tutto. Ora Lahlou sta provando tecniche genetiche più rapide piuttosto che trapianti di cellule. “A un certo punto non l’ho visto come uno strumento terapeutico”, dice. “Se chiedi ai pazienti, vogliono un farmaco.”

Anche produrre cellule non è economico. Solo un grammo del loro fattore di crescita preferito costa $ 750.000. Aggiungete a ciò le barriere normative che devono affrontare qualsiasi approccio non testato, ed è chiaro perché il lavoro delle aziende biotecnologiche con le cellule staminali è stato discontinuo. Geron, che un tempo controllava un brevetto sulle cellule staminali embrionali e nel 2010 ha lanciato il primo test umano di un trattamento creato da esse, ha annullato lo studio un anno dopo. Ora lavora sui farmaci contro il cancro e non menziona più le cellule staminali embrionali sul suo sito web. Un’altra società di cellule staminali, Sana, ha visto diminuire il valore delle sue azioni dalla sua IPO del 2021 e l’anno scorso ha licenziato un team che cercava di creare il muscolo cardiaco per curare le malattie cardiache.

Prove in fase iniziale

Costi elevati e difficoltà tecniche non sono insolite nel mondo delle biotecnologie, e c’è ancora un gruppo resiliente di investitori e scienziati che credono che le terapie con cellule staminali valgano il rischio. Oggi, i ricercatori sulle cellule staminali affermano che il numero crescente di nuovi studi clinici – circa 15 vengono lanciati ogni anno – è un segno che il settore potrebbe essere vicino a un punto di svolta. Non si può ancora dire che i trapianti di cellule della retina prodotte in laboratorio (l’approccio testato più spesso finora) migliorino la vista, ma ci sono prove dalla manciata iniziale di pazienti che le cellule stanno facendo qualcosa. Secondo un sondaggio pubblicato lo scorso anno , più di 3.000 pazienti hanno ricevuto trapianti generati da cellule staminali indotte o embrionali in circa 90 studi, sebbene tutti questi test rimangano nelle loro fasi iniziali. 

Scritto da Antonio Regalado per il MIT

Fonte:MIT