Infarto-Immagine: Astratto grafico- Credito: Nature Cardiovascular Research.
Immagina di ricevere un trattamento per il cuore che lo renderebbe perfettamente sano e che gli consentirebbe di riprendersi da un infortunio altrimenti devastante decenni dopo.
Se pensi che questa prospettiva sembri inverosimile, non sei il solo. Fino a poco tempo fa, anche il Prof. Eldad Tzahor, il cui laboratorio presso il Weizmann Institute of Science studia la rigenerazione del tessuto cardiaco, aveva considerato questo tipo di intervento, fantascienza. Dopotutto, le malattie cardiovascolari, che sono la principale causa di morte dell’umanità, non sono generalmente percepite come qualcosa a cui ci si può preparare attraverso un trattamento preventivo.
Ma Tzahor e i ricercatori del suo laboratorio hanno ora attivato un meccanismo cellulare nei cuori di topi sani che rende questi topi resistenti a futuri attacchi di cuore, anche quando si verificano mesi dopo.
“La procedura è molto, molto lontana dall’essere applicabile agli esseri umani”, sottolineano i ricercatori. Ma le loro scoperte, pubblicate oggi su Nature Cardiovascular Research, rimodellano la nostra comprensione delle capacità rigenerative del cuore – e possibilmente di altri organi – e di come potrebbero essere migliorate attraverso un intervento medico preventivo.
“Questo studio è una prova di concetto”, afferma Tzahor, “e indica nuove vie di ricerca che esaminano la somministrazione di cure cardiache non solo dopo che si è verificato il danno, ma da una posizione preventiva che aumenta la capacità di recupero da un infortunio prima ancora che il danno si verifichi”.
Lo studio, condotto dal Dottor Avraham Shakked nel laboratorio di Tzahor nel dipartimento di biologia cellulare molecolare di Weizmann, si è concentrato su topi geneticamente modificati i cui cardiomiociti, le cellule che compongono il tessuto del muscolo cardiaco, sovraesprimono un gene che innesca la divisione cellulare nei topi e in altri mammiferi. compresi gli esseri umani. In studi precedenti, gli scienziati del laboratorio di Tzahor avevano scoperto che il gene, ERBB2, causa la divisione cellulare nei cardiomiociti, un evento notevole perché intorno al momento della nascita queste cellule perdono la loro capacità di moltiplicarsi.
“Durante lo sviluppo fetale, alle nostre cellule vengono assegnati i loro diversi ruoli – nervi, cornea, muscolo cardiaco ecc. – attraverso un processo chiamato differenziazione“, afferma Shakked. “Questo processo è caratterizzato da uno spettro: da un lato ci sono le cellule staminali, che sono indifferenziate, ma in grado di dividersi e produrre vari tipi di cellule. Dall’altro ci sono cellule altamente specializzate come i cardiomiociti, che non sono più in grado di dividersi dopo essersi differenziati. Questi cardiomiociti sono molto efficaci nella loro funzione, ma il tessuto che compongono non si rigenera naturalmente”.
Questo è uno dei motivi per cui gli episodi cardiaci sono così devastanti. Gli attacchi di cuore uccidono un numero enorme di cardiomiociti che il corpo non può rigenerare. Pertanto, anche le persone che sopravvivono all’attacco sono spesso lasciate con prestazioni cardiache ridotte.
Quando, in studi precedenti, il team di Tzahor era riuscito a innescare la divisione dei cardiomiociti, attivando brevemente ERBB2 in queste cellule, la funzione cardiaca complessiva in realtà diminuiva temporaneamente, invece di migliorare immediatamente. Ciò è accaduto perché i cardiomiociti che esprimono ERBB2 sono stati sottoposti a dedifferenziazione, il che significa che sono tornati a uno stato meno specializzato, più vicino a quello di un cuore fetale. Questo, a sua volta, ha limitato la loro capacità di contrarsi, necessaria per il corretto funzionamento del cuore.
Ma una volta che la sovraespressione si è fermata, i cardiomiociti sono stati sottoposti a ridifferenziazione, cioè sono diventati di nuovo altamente specializzati e le prestazioni cardiache sono migliorate.
Nel nuovo studio, gli scienziati hanno cercato di capire cosa succede ai cuori “ringiovaniti” da ERBB2 e come, esattamente, si sono ridifferenziati e sono tornati alla normale funzione una volta che il gene è stato disattivato. La performance di tali cuori era indistinguibile da quella del gruppo di controllo, ma Shakked ha notato alcune differenze significative nell’espressione genica tra le due popolazioni. “È stato sorprendente e curioso”, ricorda.
“Avevamo ipotizzato che tutto tornasse alla normalità dopo che ERBB2 è stato disattivato nei cardiomiociti. Eppure eccoci qui, con un modello genetico diverso – sovraespressione in alcuni geni e sottoespressione in altri – dopo l’attivazione di ERBB2. In altre parole, abbiamo trovato effetti a termine”.
Questa scoperta ha fatto sì che Shakked e Tzahor si chiedessero se l’espressione di ERBB2 potesse essere calibrata per migliorare le prestazioni cardiache. “Abbiamo pensato che ERBB2 non fosse solo un interruttore che impedisce la differenziazione, ma parte di un meccanismo che potrebbe rendere il cuore più giovane e più resistente“, afferma Tzahor.
Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno invertito l’ordine dei loro precedenti esperimenti con ERBB2. Invece di accendere ERBB2 nei topi feriti per far dividere i loro cardiomiociti, lo hanno prima acceso nei topi sani per alcune settimane e poi spento di nuovo. Successivamente, i ricercatori hanno osservato come i cuori di quei topi hanno affrontato un infortunio.
Il risultato: i topi che erano stati costretti a sovraesprimere ERBB2 si sono ripresi, ma altri no. “I dati ci hanno lasciato a bocca aperta”, ricorda Tzahor. “Avevamo trovato una fontana cardiaca della giovinezza in quei topi, un nuovo modo di rendere il cuore più giovane e più forte“.
Attualmente, il team di ricerca sta esaminando una serie di ipotesi sui meccanismi attraverso i quali una breve sovraespressione di ERBB2 potrebbe aiutare i topi a sopravvivere a futuri danni cardiaci. Una possibilità è che il gene inneschi una serie di cambiamenti che consentono a più cardiomiociti di sopravvivere alla mancanza di ossigeno che è caratteristica degli attacchi di cuore ed è particolarmente distruttiva per i cardiomiociti.
I ricercatori hanno anche rivelato come un ciclo di feedback negativo guida la ridifferenziazione nei cardiomiociti. “Il corpo si assicura che la differenziazione avvenga perché, generalmente, non vuole cellule che non fanno altro che dividersi, come le cellule tumorali“, dice Tzahor.
“Ecco perché ERBB2, mentre muove i cardiomiociti nella direzione opposta alla differenziazione naturale, attiva contemporaneamente i geni che innescano la differenziazione. Ci sono controlli ed equilibri in atto. Se non fosse stato per questo meccanismo, le cellule cardiache dedifferenziate non sarebbero state in grado di ridifferenziare i cardiomiociti funzionanti”, spiega Tzahor.
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Il team ha scoperto che un topo il cui ERBB2 era stato temporaneamente attivato quando aveva tre mesi si è ripreso da un grave danno cardiaco “da infarto” avvenuto cinque mesi dopo. “Se traduciamo questo in anni umani, è paragonabile a un trattamento a 18 anni che consente a quella persona di sopravvivere a un infarto all’età di 50 anni“, afferma Tzahor.
Tuttavia, questo tipo di trattamento è attualmente lontanamente applicabile agli esseri umani. “Stiamo abbassando la funzione dei cardiomiociti per consentire loro di essere ripristinati in futuro, dopo un infarto”, spiega Tzahor. “Dal punto di vista clinico, questo è un intervento estremo e drastico. Tuttavia, almeno in linea di principio, la nostra ricerca potrebbe portare a un modo di trattare le persone che hanno un alto rischio di infarto, prima ancora che questi attacchi si verifichino”.
