Epatite B-Immagine:astratto grafico – Credito: Journal of Hepatology –
Colpisce centinaia di milioni di persone, l’epatite cronica B è un diffuso problema di salute globale per il quale non esiste ancora una cura. In uno studio preclinico che ha coinvolto il Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF), l’Ospedale universitario di Heidelberg, il Centro medico universitario di Amburgo-Eppendorf e la società statunitense Vir Biotechnology, il potenziale di un anticorpo monoclonale umano sperimentale ingegnerizzato per il trattamento dell’epatite cronica B e dell’epatite D è stato dimostrato. Sulla base dei risultati, sono in corso studi clinici con l’anticorpo monoclonale VIR-3434.
L’infezione da virus dell’epatite B cronica (HBV) rappresenta una grave minaccia per circa 300 milioni di persone in tutto il mondo, portando a malattie del fegato e cancro. Circa il 4% delle persone colpite è coinfettato cronicamente con il virus dell’epatite delta (HDV), che aggrava la gravità della malattia. I trattamenti attuali forniscono solo tassi di guarigione limitati e richiedono tempi di terapia indefiniti.
Un team di scienziati DZIF di Heidelberg e Hamburg-Eppendorf ha supportato lo sviluppo preclinico di VIR-3434, un anticorpo monoclonale (mAb) scoperto da Vir Biotechnology, Inc., che mira specificamente all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) situato nel virus. Questo studio preclinico mostra come l’anticorpo monoclonale umano sperimentale ingegnerizzato prevenga efficacemente la disseminazione virale e riduca la quantità di particelle virali e antigene in un modello murino per la coinfezione HBV/HDV.
Lo studio preclinico completo è stato pubblicato di recente sul Journal of Hepatology.
Un approccio mirato
I ricercatori hanno isolato e selezionato diversi anticorpi monoclonali dalle cellule B di memoria di individui vaccinati contro l’HBV che mirano specificamente a un epitopo conformazionale (un epitopo formato attraverso il ripiegamento tridimensionale della proteina che unisce aminoacidi distanti) all’interno del ciclo antigenico del piccolo virus dell’epatite.
Tra una serie di oltre 30 anticorpi generati, che sono stati testati utilizzando il più avanzato sistema di infezione in vitro disponibile e stabilito presso l’ospedale universitario di Heidelberg, un mAb denominato HBC34 ha dimostrato una potente attività di neutralizzazione contro HBV e HDV. Quest’ultimo è un virus satellite che dirotta le proteine di superficie dell’HBV per infettare gli epatociti umani.
È stato dimostrato che l’attività è pan-genotipica, fornendo la prova che HBC34 neutralizza tutti i genotipi noti di HBV e HDV. Le modifiche nella struttura dell’mAb HBC34 per una maggiore potenza hanno generato VIR-3434 come promettente candidato mAb per lo sviluppo clinico.
“A parte la potente attività di neutralizzazione di VIR-3434, abbiamo ingegnerizzato la porzione Fc dell’mAb, l’estremità di coda della molecola anticorpale che è cruciale nella risposta immunitaria, per aumentare il legame con determinate cellule immunitarie”, spiega il co- primo e corrispondente autore dell’articolo, il Dott. Florian Lempp, Direttore della virologia presso Vir. “VIR-3434 ha il potenziale per eliminare rapidamente dalla circolazione sia le particelle virali che quelle subvirali“, dice il ricercatore.
I ricercatori hanno quindi testato la capacità di neutralizzazione di VIR-3434 in un modello murino chimerico di fegato umano sviluppato presso l’University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE). I fegati di questi topi sono popolati da epatociti umani primari, l’unico tipo di cellula infettato da HBV e HDV nell’uomo. Gli studi in vivo sono stati essenziali per dimostrare che l’mAb selezionato in vitro, VIR-3434, era in grado di bloccare la disseminazione virale nel fegato sia di topi infetti da HBV che di topi coinfetti da HBV/HDV.
“Abbiamo scoperto che VIR-3434 non solo neutralizza l’infezione da HBV e HDV con elevata potenza in vivo“, spiega il co-primo autore dello studio, il Dott. Tassilo Volz, “ma riduce anche efficacemente la viremia, il numero di virus nel flusso sanguigno – e i livelli di antigeni virali circolanti negli animali con infezione cronica”.
“VIR-3434 può fornire una potenziale nuova opzione per il trattamento di pazienti con epatite cronica B e D e aiutare nella prevenzione di queste malattie. Le forti proprietà di neutralizzazione dell’anticorpo e i risultati promettenti nel nostro modello di infezione preclinica possono offrire speranza ai pazienti di tutto il mondo”. aggiunge il Prof. Dandri.
Test VIR-3434 in clinica
Sulla base dei risultati, sono già in corso studi clinici per accertare la sicurezza e l’efficacia di VIR-3434 nei soggetti umani. I ricercatori sperano che VIR-3434, anch’esso in fase di studio in combinazione con altri agenti sperimentali, possa fornire una terapia tanto necessaria per combattere l’epatite cronica B e D e le conseguenze devastanti dell’infezione cronica con questi virus.
“Il successo dell’isolamento e della caratterizzazione di VIR-3434 potrebbe segnare una svolta significativa nel trattamento dell’epatite B e D. Se ulteriormente convalidato attraverso studi clinici, questo mAb potrebbe offrire un’importante opzione terapeutica per i pazienti con epatite cronica B e D”, sottolinea co -autore e scienziato DZIF Prof. Stephan Urban dell’Ospedale universitario di Heidelberg.
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La ricerca descritta su VIR-3434, che incorpora la tecnologia Xencor Xtend (una piattaforma innovativa che consente il prolungamento dell’emivita degli anticorpi), è il risultato di una proficua collaborazione di scienziati all’interno del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) e con il partner industriale Vir. Il progetto si inserisce nell’argomento ponte DZIF “Terapie basate su anticorpi”, che mira a collegare esperti nelle diverse aree di ricerca di DZIF per far progredire lo sviluppo, la produzione e la sperimentazione clinica di anticorpi monoclonali terapeutici.
Fonte:Journal of Hepatology
