Immagine:microscopica colorata in modo fluorescente, le terminazioni nervose derivanti dai gangli della radice dorsale che esprimono la proteina PIEZO2 sono mostrate in ciano e i nuclei dei neuroni enterici sono mostrati in magenta. Credito: M. Rocio Servin-Vences (Scripps Research).
I problemi gastrointestinali e digestivi colpiscono circa 3 milioni di persone solo negli Stati Uniti e quel numero è in crescita. Un nuovo studio degli scienziati di Scripps Research mostra come i neuroni sensoriali controllano i nostri tratti gastrointestinali, informazioni critiche che potrebbero modellare la nostra comprensione di malattie e disturbi correlati.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Cell il 3 agosto 2023, ha utilizzato una combinazione di dati clinici umani e modelli animali per rivelare che il recettore PIEZO2 controlla il transito gastrointestinale attraverso lo stomaco, l’intestino tenue e il colon rilevando la presenza di cibo e rallentando di conseguenza il tasso di motilità intestinale. Questi risultati potrebbero portare ad applicazioni terapeutiche per una serie di condizioni gastrointestinali, come la malattia infiammatoria intestinale e la sindrome dell’intestino irritabile.
“PIEZO2 svolge un ruolo cruciale nella fisiologia gastrointestinale ed è necessario per la normale funzione intestinale”, afferma l’autore senior Ardem Patapoutian, Ph.D., Professore presso il Dorris Neuroscience Center presso Scripps Research e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. Patapoutian ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia 2021 per aver scoperto che PIEZO2 e un recettore correlato, PIEZO1, sono necessari affinché le cellule rispondano a stimoli meccanici. “Il cibo e altri contenuti ingeriti attivano PIEZO2, che a sua volta rallenta drasticamente il transito intestinale”.
Il tempo di transito intestinale, la velocità con cui il cibo si muove attraverso i nostri tratti gastrointestinali, è essenziale per la digestione, l’assorbimento dei nutrienti e la rimozione dei rifiuti. Una digestione ottimale richiede un tempo di transito ottimale: troppo lento, si finisce con la stitichezza; troppo veloce e rischi la diarrea. Fino ad ora, c’è stata una comprensione limitata di come i percorsi sensoriali guidino questo processo.
Il team di Patapoutian ha deciso di indagare se l’input sensoriale del recettore PIEZO2 abbia un ruolo nella motilità intestinale. Le proteine PIEZO2 sono attivate da forze meccaniche o pressione e si trovano in tutto il corpo, sebbene il loro ruolo nella motilità gastrointestinale non sia stato precedentemente esplorato. I recettori PIEZO2 sono anche coinvolti nel rilevamento del grado di gonfiaggio polmonare o di riempimento della vescica, quindi aveva senso che questi recettori potessero anche essere in grado di rilevare la distensione del tratto gastrointestinale.
“Volevamo capire le conseguenze della mancanza di questa sensazione meccano e se le persone senza PIEZO2 hanno problemi gastrointestinali”, afferma M. Rocio Servin-Vences, Ph.D., primo autore dello studio e borsista post-dottorato nel laboratorio Patapoutian di Scripps Ricerca e l’Howard Hughes Medical Institute.
Gli esseri umani a volte, anche se raramente, nascono senza geni PIEZO2 funzionali e lo studio di questi individui fornisce una finestra sulla funzione della proteina. In collaborazione con il team di Alexander Chesler presso il National Institutes of Health (NIH), i ricercatori hanno valutato la salute gastrointestinale e la storia medica di una coorte di 12 esseri umani, di età compresa tra 9 e 42 anni, portatori di varianti non funzionali del gene PIEZO2 .
Rispetto ai membri della popolazione generale, gli individui con deficit di PIEZO2 hanno riportato una serie di disfunzioni gastrointestinali tra cui feci grumose e acquose. In particolare, sei delle persone hanno riferito di non essere in grado di percepire i movimenti intestinali e cinque hanno riferito di aver usato farmaci per alleviare il disagio gastrointestinale.
“La disfunzione gastrointestinale descritta da questi individui con carenza di PIEZO2 è stata sorprendente”, afferma Servin-Vences. “Suggerisce che gli individui con carenza di PIEZO2 hanno una sensazione alterata nella funzione intestinale che influisce sulla loro qualità di vita, e anche che il canale meccanosensibile PIEZO2 svolge un ruolo cruciale nella fisiologia e nella fisiopatologia gastrointestinale umana“.
Per esplorare il meccanismo alla base del modo in cui PIEZO2 governa la fisiologia intestinale, i ricercatori si sono poi rivolti a modelli animali. Hanno scoperto che quando PIEZO2 è stato rimosso dai neuroni sensoriali, i topi avevano tempi di transito intestinale molto più rapidi, defecazione più frequente e le loro feci avevano un contenuto di acqua più elevato.
“Siamo stati in grado di dimostrare che PIEZO2 è importante per rallentare il transito gastrointestinale”, afferma Servin-Vences. “Quando i topi non hanno PIEZO2 in questi neuroni, il loro transito gastrointestinale è super veloce, il che ha conseguenze importanti perché suggerisce che non c’è abbastanza tempo per un corretto assorbimento dei nutrienti“.
Poiché PIEZO2 è espresso da più gruppi di neuroni che innervano l’intestino, i ricercatori hanno anche voluto individuare quale percorso neurale è responsabile del controllo del tempo di transito intestinale. Utilizzando strumenti genetici e virali per arrestare selettivamente PIEZO2 in due percorsi neurali, i gangli nodosi e i gangli della radice dorsale, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i neuroni nei gangli della radice dorsale sono gli unici responsabili del controllo della motilità intestinale.
“È stato molto sorprendente che i neuroni dei gangli della radice dorsale, ma non dei gangli nodosi, abbiano una funzione omeostatica nella motilità intestinale“, afferma Servin-Vences. “È noto che i gangli nodosi regolano molte funzioni nell’intestino, nei polmoni e nel cuore, mentre i neuroni dei gangli della radice dorsale sono più noti per innervare la pelle e rilevare la temperatura e il dolore“.
Il team ha anche utilizzato l’imaging fluorescente per dimostrare che il controllo PIEZO2 della motilità intestinale si verifica lungo l’intero tratto gastrointestinale, dallo stomaco all’intestino tenue fino al colon.
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Sebbene questo sia solo un primo “assaggio” di come i neuroni sensoriali controllano la motilità intestinale, i ricercatori affermano che apre una serie di nuove domande di ricerca e la possibilità di future terapie. Servin-Vences afferma che i prossimi passi sono valutare in che modo la dieta, lo stile di vita, lo stress e persino il microbiota influenzano questo complicato sistema.
“A lungo termine, se siamo in grado di trovare farmaci specifici in grado di inibire o stimolare il canale ionico, potremmo essere in grado di regolare la motilità intestinale, il che avrebbe implicazioni molto importanti per i disturbi della motilità gastrointestinale”, afferma Patapoutian.
Fonte:Cell
