Parkinson-Immagine: astratto grafico: una corretta regolazione dei livelli di LRRK2 è importante per la malattia di Parkinson (MdP). Credito: The EMBO Journal-
Yulan Xiong, assistente Professore di neuroscienze presso UConn Health e il suo team, hanno scoperto che un composto regolatore ha il potenziale per curare il morbo di Parkinson.
Nella maggior parte dei casi familiari, il morbo di Parkinson è causato da una mutazione genetica in un gene chiamato LRRK2. Questo gene ha molteplici funzioni nel cervello e in altre parti del corpo, compresa la regolazione della funzione cellulare e la trasmissione dei segnali.
Con il morbo di Parkinson, la mutazione in LRRK2 non causa la deformazione della proteina per cui codifica, il daradarin. Invece, il corpo inizia a produrre troppe proteine.
Fino ad ora, gli scienziati non sapevano come controllare questa espressione proteica perché non capivano i meccanismi alla base di essa.
Il laboratorio Xiong ha risolto questo mistero con il suo nuovo studio che identifica un regolatore LRRK2, un enzima chiamato ATIC e un potenziale trattamento farmaceutico.
Xiong ha recentemente pubblicato questi risultati su The EMBO Journal.
Xiong e il suo laboratorio hanno prima eseguito uno screening dell’intero genoma per identificare i geni candidati che potrebbero essere regolatori LRRK2 nelle cellule di lievito.
Xiong e il suo dottorando Qinfang Liu, si sono resi presto conto che stava accadendo qualcosa di importante a livello di mRNA. Quando i geni devono produrre una proteina, vengono copiati nell’mRNA le istruzioni al resto della cellula su come costruire la proteina.
L‘enzima ATIC regolava LRRK2 a livello di mRNA, non a livello di proteine.
“Questa è stata una scoperta sorprendente“, dice Xiong. “All’inizio abbiamo fatto uno screening, abbiamo identificato un candidato e abbiamo scoperto che era mirato a livello di mRNA. Questa è una nuova scoperta anche per noi”.
I ricercatori hanno poi esaminato l’ATIC nelle cellule neurali umane, dal momento che il morbo di Parkinson colpisce il cervello, così come nei moscerini della frutta e nei modelli murini.
L‘ATIC è responsabile del metabolismo delle purine. Le purine sono basi azotate che si trovano nella carne e nei frutti di mare, così come in alcune verdure e cereali.
Il substrato ATIC porta una proteina legante chiamata AUF-1 a regioni specifiche dell’mRNA di LRRK2. AUF-1 quindi recluta un altro complesso enzimatico DCP1/2. Insieme sono in grado di ridurre i livelli di LRRK2.
Xiong e il suo laboratorio hanno scoperto che AICAr, il precursore del substrato ATIC, un farmaco che imita l’attività ATIC, può reprimere in modo significativo i livelli di LRRK2.
“Abbiamo utilizzato una coltura neuronale primaria per vedere come questi candidati possono regolare LRRK2”, afferma Xiong. “E abbiamo scoperto che può regolare in modo significativo l’espressione LRRK2″.
Precedenti studi si sono concentrati sull’attività enzimatica di LRRK2. Fino ad ora, nessuno aveva esaminato la sua rete di espressione più ampia.
“Il nostro studio è il primo a scoprire il meccanismo“, afferma Xiong. “È anche importante identificare il composto che può ridurre direttamente i livelli di LRRK2, il che significa che possiamo usare questo composto per curare i pazienti affetti da Parkinson“.
AICAr ha mostrato risultati promettenti negli studi preclinici come trattamento per disturbi metabolici, malattie cardiovascolari e altre condizioni. Ma l’AICAr non è riuscito a passare attraverso la barriera emato-encefalica, una delle principali limitazioni per il suo utilizzo nel trattamento del morbo di Parkinson.
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Xiong e i suoi collaboratori stanno attualmente lavorando alla modifica di AICAr per superare questa sfida.
“Volevamo modificare quelle strutture che possono portare questo composto oltre la barriera emato-encefalica“, afferma Xiong.
Xiong e il suo laboratorio stanno lavorando con i servizi di commercializzazione della tecnologia (TCS) di UConn per proteggere e sfruttare questa scoperta rivoluzionaria con l’obiettivo di far progredire ulteriormente e perfezionare questa tecnologia a beneficio della società.
Xiong e il suo laboratorio hanno in programma di continuare le sperimentazioni su modelli animali e, si spera, di passare a sperimentazioni cliniche sull’uomo nel prossimo futuro.
Fonte: The EMBO Journal
