Melanoma-Immagine:astratto grafico-Credito:Cancer Cell-
Il melanoma maligno, un tipo pericoloso di cancro della pelle, dispiega un elegante meccanismo molecolare per eludere le risposte immunitarie naturali e le terapie destinate a potenziarle, secondo un nuovo lavoro condotto dagli scienziati dell’Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC).
I risultati, pubblicati nell’attuale numero di Cancer Cell, spiegano come questi tumori resistono a un’importante classe di trattamenti e suggeriscono nuove strategie per attaccare questo e forse anche altri tipi di cancro.
Normalmente, il sistema immunitario elimina le cellule anormali, ma i tumori possono eluderlo in vari modi. Negli ultimi anni, Benjamin Izar, MD, Ph.D., assistente pProfessore di medicina presso il Vagelos College of Physicians and Surgeons della Columbia University e membro dell’HICCC, ha studiato come il melanoma maligno, la forma più mortale di cancro della pelle, si nasconde alle cellule immunitarie.
Inizialmente, il team di Izar ha identificato un pattern caratteristico dei cambiamenti di espressione genica associati all’apparente dispositivo di occultamento del melanoma. “Questa firma era composta da un paio di centinaia di geni, quindi era difficile dare la priorità a quale di questi potesse essere il principale driver funzionale“, afferma Izar.
Esperimenti più recenti hanno individuato una proteina della superficie cellulare chiamata CD58; negli esperimenti di laboratorio, le cellule tumorali che hanno soppresso la loro espressione di CD58 sono diventate molto più brave a sfuggire alla sorveglianza immunitaria. CD58 stimola le cellule T, i globuli bianchi particolarmente importanti per le risposte antitumorali.
“L’attività delle cellule T è regolata in vari modi, quindi eliminano il cancro o le cellule infette, ma non esagerano causando danni ai tessuti normali”, afferma Izar. I risultati hanno accennato a come i melanomi potrebbero nascondersi dalle cellule T, ma non hanno fornito l’intera storia. “Questa è stata la base per chiedersi ‘quali sono i meccanismi attraverso i quali la perdita di CD58 può guidare l’evasione immunitaria del cancro’ “, dice Izar, che è l’autore senior del nuovo articolo.
Il team di Izar, che comprende una rete di collaboratori presso istituzioni negli Stati Uniti e in Europa, ha sviluppato diverse nuove tecniche per trovare la risposta. Per convalidare i loro precedenti risultati di laboratorio, gli scienziati hanno analizzato campioni di pazienti affetti da melanoma prima e durante il trattamento con terapie mirate al sistema immunitario, confermando che i tumori reali riducono l’espressione di CD58 mentre sfuggono all’immunità.
“Nel frattempo, Patricia Ho, un’eccezionale studentessa MD/Ph.D. nel mio laboratorio, ha eseguito un’analisi molecolare e cellulare interessante per identificare, in modo imparziale, il regolatore chiave del CD58: la proteina CMTM6“, afferma Izar. I ricercatori hanno anche sviluppato uno speciale modello di topo che trasporta specifici geni umani e tipi di cellule per vedere esattamente come CD58, CMTM6 e altre proteine operano nei tumori che affrontano il sistema immunitario, in tempo reale.
I risultati mostrano che CMTM6 agisce come uno stabilizzatore, inibendo la degradazione sia di CD58, che stimola l’attività delle cellule T, sia di un’altra proteina di superficie cellulare chiamata PD-L1, che la inibisce. Infatti, queste due proteine di segnalazione opposte competono tra loro per CMTM6; quindi riducendo la quantità di cellule pro-T CD58, le cellule tumorali liberano più CMTM6 per stabilizzare le cellule anti-T PD-L1. “Questo è un doppio colpo all’attività delle cellule T: perdita di attivazione e aumento dell’inibizione”, afferma Izar.
Questo lavoro aiuta a spiegare come i melanomi maligni acquisiscano prontamente resistenza alle terapie mirate al sistema immunitario e indica i modi in cui gli sviluppatori di farmaci potrebbero invertire il modello di segnalazione per ripristinare la vulnerabilità del tumore.
Leggi anche:Melanoma: cellule T killer possono migliorare la sopravvivenza
“Abbiamo trovato, a nostra conoscenza, il primo esempio di una proteina regolatrice… che bilancia questo yin e yang di segnali immuno-stimolatori e inibitori sulle cellule tumorali“, dice Izar, aggiungendo che “è estremamente probabile che questo meccanismo sia importante in altri anche tumori”.
Fonte: Cancer Cell
