Cancro-Immagine Credit Public Domain-
All’inizio, ogni cellula staminale deve affrontare una scelta fatidica. Durante lo sviluppo della pelle, ad esempio, l’epidermide embrionale inizia come un singolo strato di cellule progenitrici epidermiche. La scelta delle cellule della pelle è diventare una cellula epidermica matura o passare a diventare una cellula del follicolo pilifero. Questo cosiddetto cambio di destino è governato dal fattore di trascrizione SOX9. Se la cellula progenitrice esprime SOX9, si sviluppano le cellule del follicolo pilifero. In caso contrario, si sviluppano cellule epidermiche.
Ma c’è un lato oscuro di SOX9, poiché è implicato in molti dei tumori più mortali in tutto il mondo, tra cui il cancro ai polmoni, alla pelle, alla testa e al collo e alle ossa. Nella pelle, alcune cellule staminali epidermiche adulte aberranti in seguito attivano SOX9 nonostante il loro percorso scelto e non lo spengono mai, dando il via a un processo che alla fine attiva i geni del cancro.
Gli scienziati non hanno mai compreso appieno come questo esito negativo si verifichi a livello molecolare. Ma ora i ricercatori di Rockefeller hanno rivelato i meccanismi alla base di questa svolta maligna degli eventi. SOX9, si scopre, appartiene a una classe speciale di proteine che governano il trasferimento di informazioni genetiche dal DNA all’mRNA. Ciò significa che ha la capacità di aprire sacche sigillate di materiale genetico, legarsi a geni precedentemente silenziosi all’interno e attivarli.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Cell Biology.
“La nostra scoperta fornisce nuove informazioni su come il cancro fa deragliare il processo decisionale attentamente sintonizzato di una cellula staminale, rendendo in seguito impossibile la produzione di tessuto normale“, afferma Elaine Fuchs, capo del Laboratorio di biologia e sviluppo delle cellule di mammiferi di Robin Chemers Neustein. “Illumina anche nuovi geni attivati da SOX9 come potenziali bersagli terapeutici“.
Chiavi rare per l’espressione genica
Il nostro genoma non è un libro aperto. In effetti, è più simile a una biblioteca piena di qualche miliardo di libri che sono per lo più sotto chiave: la maggior parte del materiale genetico in realtà giace silenziosa all’interno di pacchetti di DNA non codificanti e strettamente legati, isolati da proteine istoniche in un ambiente chiuso. Insieme, il DNA e gli istoni formano quella che viene chiamata cromatina chiusa. I geni che sono impacchettati in questo materiale di clausura sono inaccessibili alle proteine di trascrizione, o fattori, che lo aiuterebbero a esprimere i geni all’interno.
Ma ci sono alcune chiavi rare che non sono semplicemente fattori di trascrizione. Questi “fattori pionieristici” possono sbloccare quei pacchetti genetici. Possiedono il superpotere di scrutare all’interno della cromatina chiusa e riconoscere i siti di legame all’interno. Quindi reclutano altri fattori di trascrizione per aiutarli ad aprire la cromatina chiusa e legarsi ai siti dei recettori sul nucleosoma, che riprogrammano la cromatina e attivano nuovi geni.
Ciò accade normalmente durante le prime fasi di sviluppo, quando il destino di una cellula staminale deve ancora essere determinato. Nella pelle adulta, SOX9 è normalmente associato al mantenimento dell’identità delle cellule staminali del follicolo pilifero adulto. Normalmente è soppresso nelle cellule staminali epidermiche adulte. Ma non è così quando si tratta di carcinomi basocellulari e squamocellulari.
“Nel contesto della malattia, SOX9 viene riattivato nelle cellule staminali epidermiche adulte“, afferma Yihao Yang, primo autore dello studio.
Immagine: lesioni (in verde) simili al carcinoma a cellule basali indotte da SOX9 nell’epidermide. La differenziazione anormale è mostrata in rosso e in blu i nuclei delle cellule. Credito: Yihao Yang, Fuchs Lab-
“Il modo in cui questo processo potrebbe svolgersi passo dopo passo è sconosciuto“, afferma Yang. “La riprogrammazione in vitro avviene molto velocemente, entro 48 ore. Con una finestra temporale così breve, è difficile ottenere una buona risoluzione sulla sequenza degli eventi”.
Lo scambio SOX9
Per scoprirlo, i ricercatori hanno ingegnerizzato topi che contenevano una copia di SOX9 che poteva essere attivata nelle loro cellule staminali epidermiche adulte quando i topi venivano nutriti con Doxiciclina, un farmaco che induceva SOX9 transgenico.
“Nei tessuti adulti, le scelte che sono state fatte facilmente nell’embriogenesi sono strettamente soppresse in modo che le cellule staminali adulte si attengano al loro compito dedicato“, spiega Fuchs.
Scatenare SOX9, tuttavia, si è rivelato un potente influencer, riprogrammando progressivamente le cellule staminali epidermiche verso nuovi destini. “Esprimendo solo questo singolo fattore di trascrizione SOX9“, dice Yang, “siamo stati in grado di indurre strutture simili al carcinoma basocellulare entro la sesta settimana. Entro la settimana 12, abbiamo iniziato a vedere lesioni che assomigliavano al carcinoma basocellulare umano“.
Allo stesso tempo, i ricercatori hanno monitorato il processo epigenetico in corso dietro le quinte. Nelle prime due settimane, SOX9 ha disattivato i geni delle cellule staminali epidermiche. Invertendo il loro stato normale, hanno iniziato ad attivare i geni delle cellule staminali del follicolo pilifero.
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Alla ricerca del meccanismo, i ricercatori hanno scoperto che per ottenere questo cambio di destino, SOX9 ha dirottato il meccanismo nucleare dai geni epidermici attivi e ha portato questo equipaggiamento rubato ai geni silenziosi del follicolo pilifero. Ha quindi arruolato altri fattori di trascrizione per aprire il legame chiuso della cromatina ai geni silenziosi all’interno, attivandoli.
“Quando SOX9 non poteva essere regolato, le cellule staminali invece continuavano a proliferare e ad attivare diversi nuovi fattori di trascrizione, portando infine a uno stato di carcinoma a cellule basali“, afferma Fuchs.
“Questo complicato scambio di identità avanti e indietro è stato possibile solo perché SOX9 è un fattore pionieristico”, afferma Yang. “Solo un fattore pioniere ha la capacità di accedere alla cromatina chiusa“, sottolinea.
Poiché SOX9 è eccessivamente attivo in molti dei tumori più mortali in tutto il mondo, i ricercatori mirano a cercare modi per intervenire nel suo ruolo nella proliferazione di queste cellule. “Identificando il modo in cui le proteine interagenti di SOX9 e i suoi geni bersaglio cambiano durante la malignità, speriamo di fare breccia nella scoperta di nuovi bersagli farmacologici per questi tumori“, afferma Fuchs.
Fonte:Nature Cell Biology
