SLA-Immagine:diagramma spinale della poliomielite. Il poliovirus colpisce i motoneuroni delle cellule delle corna anteriori, o la sezione di materia grigia ventrale (anteriore) nella colonna vertebrale, che controllano il movimento dei muscoli del tronco e degli arti, compresi i muscoli intercostali. Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
I ricercatori del Francis Crick Institute e dell’UCL hanno dimostrato che centinaia di proteine e molecole di mRNA si trovano nel posto sbagliato nelle cellule nervose colpite dalla malattia dei motoneuroni (MND), nota anche come sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
La SLA è una condizione devastante de in rapida progressione che causa la paralisi colpendo i motoneuroni, con opzioni terapeutiche limitate. Fino ad ora, gli scienziati erano consapevoli del fatto che alcune proteine, in particolare una proteina chiamata TDP-43, erano state trovate in posizioni inaspettate nelle cellule nervose della SLA.
Ma una nuova ricerca pubblicata su Neuron mostra che il problema è molto più ampio. Questa “errata localizzazione” colpisce molte più proteine di quanto si pensasse, specialmente quelle coinvolte nel legame con l’RNA. L‘errata localizzazione si estende anche agli mRNA, molecole che forniscono istruzioni per produrre proteine dal DNA nel nucleo.
I ricercatori hanno utilizzato le cellule staminali dei pazienti per creare motoneuroni con mutazioni nei geni TARDBP e VCP che causano la SLA. Hanno quindi separato i due compartimenti principali della cellula (nucleo e citoplasma) e analizzato tutto l’mRNA e le proteine all’interno di ciascuno. Hanno scoperto che nelle cellule della SLA centinaia di mRNA e proteine erano mal posizionati rispetto alle cellule sane.
Hanno osservato il trasferimento di proteine e mRNA dal nucleo della cellula al citoplasma o viceversa, suggerendo potenziali problemi di trasporto all’interno della cellula.
I ricercatori hanno anche visto che gli mRNA e le proteine mal posizionati interagivano maggiormente tra loro, rispetto a quelli nel posto giusto. Ipotizzano che quando gli mRNA e le proteine si localizzano in modo errato, possono trascinarsi l’un l’altro con sé, creando un effetto domino.
Oliver Ziff, Clinician Scientist presso il Crick e l’UCLH, ha dichiarato: “Siamo rimasti sorpresi nel vedere l’entità dell’errata localizzazione, in particolare per gli mRNA, poiché questo non è stato segnalato prima. L’obiettivo ora è scoprire dove inizia questo problema e ci sono molte possibilità intriganti, una delle quali è una rottura nel trasporto tra il nucleo e il citoplasma. Questo studio è stato un eccezionale lavoro di squadra e sono immensamente grato ai miei colleghi, in particolare ai co-primi autori, i dottori Jasmine Harley, Yiran Wang e Jacob Neeves”.
Sorprendentemente, l’errata localizzazione di proteine e mRNA è stata parzialmente migliorata con un farmaco chiamato ML240, che blocca l’azione dell’enzima VCP.Il blocco di questo enzima ha portato anche ad altri effetti benefici sulla funzione cellulare, come la riduzione del livello di danno al DNA.
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Rickie Patani, leader del gruppo senior delle cellule staminali umane e del laboratorio di neurodegenerazione presso The Crick, Professore presso l’UCL e neurologo consulente presso l’Pspedale nazionale per la neurologia, ha dichiarato: “Questa ricerca apre la strada a potenziali nuove terapie. Poiché ML240 ha migliorato la localizzazione errata e altre caratteristiche della malattia nella SLA, ora dobbiamo capire se questa può essere una terapia sicura per la SLA. Questo è solo l’inizio e c’è molto altro da fare, ma il nostro lavoro fornisce qualche speranza per terapie più efficaci”.
I ricercatori studieranno successivamente la posizione delle proteine e dell’mRNA in altri background genetici della SLA. C’è anche molto altro lavoro da fare prima che gli inibitori VCP possano essere utilizzati clinicamente: l’ML240 non è stato ancora testato sugli animali e potrebbero essere necessari potenziali cambiamenti chimici per assicurarsi che entri nelle cellule nervose senza causare effetti collaterali.
Fonte: Neuron
