Pangenoma-Immagine: i ricercatori hanno compilato i profili genetici di 47 persone in un pangenoma umano. Il lavoro rivela livelli di diversità genetica umana mai visti prima.
Più di 20 anni dopo che i ricercatori hanno dato una sbirciatina alla prima bozza del genoma umano, il nostro libro di istruzioni genetiche, i ricercatori hanno sbloccato il livello successivo: il pangenoma umano.
In quattro studi pubblicati il 10 maggio su Nature, i ricercatori descrivono il risultato, come è stato costruito il pangenoma e come alcuni dei nuovi scienziati di biologia stanno imparando da esso.
Il libro di riferimento più completo, che include quasi tutto il DNA di 47 persone, consentirà ai ricercatori di esplorare tipi di variazione che non avrebbero mai potuto essere esaminate prima, come grandi pezzi di DNA duplicato, perso o riorganizzato. Quel lavoro potrebbe forse rivelare maggiori dettagli sulle basi genetiche delle malattie cardiache, della schizofrenia e di varie altre malattie e disturbi.
Il pangenoma aggiunge 119 milioni di basi di DNA – le unità di DNA che trasportano informazioni – non presenti nel genoma umano esistente, chiamato genoma di riferimento. Gran parte di quel DNA si trova in parti del genoma mai esplorate prima che contengono più copie di geni che sono duplicati da originali in altre parti del DNA.
“Quelle parti duplicate stanno cambiando più velocemente delle parti non duplicate del genoma“, afferma Evan Eichler, genetista presso l’Università di Washington a Seattle e uno dei leader del Human Pangenome Reference Consortium. Inoltre, quando Eichler e colleghi hanno esaminato i tipi di varianti che si presentano in queste regioni duplicate, hanno trovato “un segnale molto forte che le mutazioni che si stanno verificando sono fondamentalmente diverse dalle mutazioni nel resto del genoma“, dice.
Alcune di queste regioni duplicate includono quelle implicate nei grandi cervelli umani rispetto ad altre specie e altri tratti che distinguono gli esseri umani dagli altri primati. Altre sono stati implicati in certi tratti o malattie.
Al contrario, un altro studio ha rilevato che i bracci molto corti di alcuni cromosomi, inclusi i cromosomi 13, 14 e 21, stanno diventando più simili tra loro mentre si scambiano il DNA. Quelle braccia corte sono importanti perché contengono geni per la produzione di RNA ribosomiali, che fungono da impalcatura per i ribosomi, il meccanismo responsabile della costruzione di ogni proteina nel corpo.
Ma forse il più grande risultato del progetto pangenoma è che finalmente offre ai ricercatori uno sguardo più completo sull’intero spettro della diversità genetica umana.
Come è stato costruito il pangenoma?
Il genoma di riferimento umano di circa due decenni deriva principalmente da un uomo, ma è una trapunta patchwork di DNA di oltre 60 persone (SN: 3/4/21). È stato ricucito e aggiunto nel corso degli anni ma presenta ancora dei buchi.
L’anno scorso è stato annunciato il primo genoma umano completamente completo (SN: 31/03/22). Quel genoma contiene tutto il DNA da punta a punta, o da telomero a telomero, di ciascun cromosoma umano. Solo che quel genoma non proveniva da una persona. Veniva da un tipo di tumore noto come mola idatiforme. Questi tumori insoliti si verificano quando uno spermatozoo umano feconda un ovulo vuoto e i cromosomi del padre vengono duplicati.
“Le informazioni genetiche di tali tumori rappresentano “nemmeno un individuo. Proviene dalla metà di un individuo“, afferma il genetista Timothy O’Connor della University of Maryland School of Medicine di Baltimora che non è stato coinvolto in nessuno dei due progetti.
“La nuova bozza del pangenoma proviene da persone reali e contiene il DNA quasi completo di 47 individui anonimi provenienti da diverse parti del mondo. Questa diversità è importante “perché ci aiuta a capire noi stessi come un’unica specie umana, come un’unica razza umana”, afferma O’Connor.
“La ricerca genetica del passato è stata criticata per aver fatto troppo affidamento sul DNA di persone di origine europea. Studiare solo una popolazione di persone potrebbe significare mancare varianti genetiche che sono sorte in popolazioni specifiche, dice O’Connor. “Avere un riferimento al pangenoma ci consente di valutare quella variazione specifica della popolazione in un modo molto più dettagliato. E si spera che ciò porti a una maggiore comprensione della biologia di tutti“.
“Mentre il pangenoma è un ottimo primo passo per rappresentare meglio tutta la diversità genetica umana”, dice O’Connor, “mancano ancora gruppi chiave nel mondo. Sta ancora sottorappresentando i latinoamericani e gli indigeni americani e… non c’è nessuno incluso dall’Oceania… C’è ancora molta più variazione che deve essere aggiunta al pangenoma per essere veramente rappresentativo di tutti“.
“Sta arrivando una maggiore diversità”, ha detto la genetista umana Karen Miga dell’Università della California, Santa Cruz, durante una conferenza stampa del 9 maggio. Il consorzio prevede di completare un totale di 350 genomi, inclusi questi 47, entro la metà del 2024. La prima fase del progetto era finalizzata allo sviluppo della tecnologia per costruire il pangenoma.
“Ora, il consorzio è in trattative con gruppi indigeni e scienziati di tutto il mondo per “cercare di sviluppare una struttura condivisa, in modo che non siano gli Stati Uniti a tentare di apparecchiare la tavola. Sta davvero fornendo un tavolo e invitando altre parti interessate che vedono il valore nella creazione di questo tipo di risorsa di riferimento a unirsi a noi “, ha affermato Miga, che ha contribuito a guidare il progetto pangenome.
In che modo il pangenoma è importante per la salute umana?
Avere una comprensione più completa della diversità genetica umana potrebbe aiutare i ricercatori a iniziare a svelare le basi genetiche di varie malattie e disturbi.
Inoltre, le nuove tecnologie di decifrazione del DNA hanno permesso ai ricercatori che si occupano del pangenoma di esaminare tipi di varianti genetiche che prima erano difficili da studiare.
In particolare, le regioni duplicate del genoma erano difficili da studiare perché i ricercatori in precedenza potevano leggere solo brevi frammenti di DNA. Non c’era modo di dire dove si inserissero quei pezzi quasi identici nel vasto puzzle del genoma umano. La più recente tecnologia di decifrazione o sequenziamento del DNA “a lunga lettura” consente di leggere tratti di DNA lunghi molte migliaia di basi (SN: 22/2/21).
Vedi anche:Scienziati svelano il primopangenoma umano: una nuova frontiera della genomica
“Essere in grado di valutare dove alcune persone hanno DNA extra e ad altre manca DNA, chiamate varianti strutturali, aggiunge una visione più sfumata della genetica umana”, dice O’Connor, “rivelando più della sua complessità (SN:4/10/09 )”.
Ad esempio, i ricercatori hanno utilizzato la mappa del pangenoma per tracciare il modo in cui i cromosomi si piegano in modo che parti diverse si tocchino. Gli scienziati potrebbero vedere alcune pieghe e segni chimici nelle varianti strutturali che potrebbero influenzare il modo in cui i geni vengono attivati e disattivati. Ciò potrebbe influire sui tratti o sulla salute. Il gruppo di Eichler ha anche mappato una versione di un gene che ha convertito un’altra copia nella propria immagine. Queste conversioni geniche erano sorprendentemente comuni con ogni persona che ne aveva, in media, più di 2.000 istanze.
“Con questa visione più sfumata e complessa della genetica umana arriva una promessa per una migliore medicina basata sulla genetica. Ma potrebbe volerci un po’ prima che il pangenoma faccia la differenza nelle cliniche mediche”, dice Eichler.
“I ricercatori sperano che il pangenoma li aiuti a diagnosticare più facilmente i cambiamenti genetici che contribuiscono alle malattie rare e a trovare trattamenti per i disturbi comuni”, afferma. Una volta che ciò accade, i medici possono iniziare a incorporare i dati del pangenoma nelle loro pratiche.
Fonte:Science
