Malattie emolitiche-Immagine Credit Public Domain-
Le malattie emolitiche si verificano quando i globuli rossi danneggiati o anomali vengono allontanati dalla circolazione da parte di milza e fegato.
Infezioni e altre malattie possono causare la rottura dei globuli rossi, rilasciando l’emoglobina, una molecola che lega l’ossigeno, che si scompone in eme. L’eme libero può causare infiammazioni significative e danni agli organi, portando a morbilità e mortalità.
I ricercatori del St. Jude Children’s Research Hospital hanno scoperto che NLRP12, un recettore per il riconoscimento del modello immunitario innato, è la molecola chiave responsabile dell’induzione della morte e della patologia delle cellule infiammatorie in risposta all’eme combinato con altri danni cellulari o infezioni. La scoperta fornisce un nuovo potenziale bersaglio farmacologico per prevenire la morbilità in alcune malattie.
La ricerca è stata pubblicata oggi su Cell.
Molte malattie infettive e infiammatorie, tra cui la malaria o le infezioni da virus SARS-CoV-2 e l’anemia falciforme, causano la rottura dei globuli rossi e la fuoriuscita del loro contenuto. Il processo, l’emolisi, rilascia l’emoglobina. Nel flusso sanguigno, l’emoglobina si scompone in una sostanza chiamata eme.
“Gli scienziati sanno da decenni che l’emolisi porta a danni agli organi, ma il meccanismo alla base della patologia della malattia non era chiaro“, ha affermato il co-primo autore dello studio Balamurugan Sundaram, Ph.D., Dipartimento di immunologia del St. Jude. I ricercatori del St. Jude hanno trovato la risposta nel sensore immunitario innato, la proteina NLRP12.
“La famiglia NLR contiene proteine che sono note per essere importanti nella malattia da anni, ma ciò a cui molte di queste proteine rispondono per l’attivazione e come questo influisce sulla patologia è rimasto un mistero“, ha detto l’autore corrispondente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D. ., Vicepresidente del Dipartimento di immunologia di St. Jude e Direttore del Centro di eccellenza per l’immunità innata e l’infiammazione.
“Dopo una ricerca durata due decenni per il trigger di NLRP12 e la specifica via di segnalazione che ha attivato, abbiamo scoperto che l’eme, combinato con componenti specifici dell’infezione o del danno cellulare, può attivare NLRP12 per guidare la morte delle cellule infiammatorie e la patologia nella malattia“.
NLRP12 è il ponte tra l’emolisi e la morte cellulare infiammatoria
Il gruppo del St. Jude ha dimostrato che NLRP12 era la molecola immunitaria innata cruciale che guida la risposta di morte cellulare infiammatoria indotta dall’eme. Ma l’eme da solo non era sufficiente per indurre l’espressione di NLRP12 e avviare il successivo processo di morte cellulare. Un altro componente simultaneo, ad esempio da un’infezione – un pattern molecolare associato a un patogeno (PAMP) – o un danno cellulare – come il rilascio di citochine – era anche necessario per innescare la produzione di NLRP12 e la morte cellulare. Queste combinazioni sono comuni durante le infezioni e le malattie.
“Abbiamo dimostrato che quando l’eme unisce le forze con altri PAMP o citochine, come il TNF, è molto letale“, ha detto il co-primo autore Nagakannan Pandian, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. “Due tipi di segnali entrano nella cellula e quindi NLRP12 coinvolge molte altre proteine come organizzatore per guidare la morte cellulare“.
I ricercatori hanno dimostrato che NLRP12 recluta queste altre molecole per creare un PANoptosoma, un complesso di morte cellulare che induce una forma di morte cellulare infiammatoria immunitaria innata chiamata PANoptosi.
Il PANoptosoma contiene diverse molecole che inducono la morte cellulare, incluso l’inflammasoma, e i componenti PANoptosoma caspase-8 e RIPK3 sono centrali nel guidare la PANoptosi a valle dell’attivazione di NLRP12. È noto che l’eccessiva attivazione di PANoptosis porta a malattie infiammatorie. Pertanto, NLRP12 è un ponte diretto dall’emolisi alla malattia infiammatoria.
Collegamento di morte cellulare infiammatoria e patologia
I ricercatori hanno anche scoperto che NLRP12 era altamente espresso in pazienti con varie malattie, comprese malattie tradizionalmente emolitiche, come l’anemia falciforme e la malaria e infezioni, come SARS-CoV-2, influenza e polmonite batterica. Quando i ricercatori hanno eliminato il gene Nlrp12 in un modello di malattia emolitica nei topi, questi non hanno più ceduto al danno d’organo. Insieme, i risultati hanno mostrato che la PANoptosi mediata da NLRP12 è un fattore chiave di morbilità e mortalità.
“In questo studio, abbiamo identificato che NLRP12 potrebbe potenzialmente servire come bersaglio farmacologico per ridurre la patologia della malattia durante l’emolisi, sia da emolitica che da altre malattie, perché la sua assenza riduce la mortalità e riduce il danno tissutale“, ha affermato Sundaram.
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“Oltre al contributo fondamentale all’immunità innata e ai campi di morte cellulare, questo studio identifica un bersaglio drogabile per ridurre direttamente l’infiammazione dannosa per gli organi causata da infezioni e malattie emolitiche”, ha aggiunto Kanneganti.
Astratto grafico:
Questi risultati hanno importanti implicazioni non solo nella malattia emolitica, ma anche nelle infezioni e in altre condizioni in cui si verifica l’emolisi. La ricerca ha collegato le mutazioni genetiche in NLRP12 a diverse malattie. Ora che in questo studio sono state identificate la regolazione e la funzione di NLRP12 nella morte cellulare infiammatoria, è possibile sviluppare potenziali terapie per prevenire la morte cellulare e l’infiammazione nelle malattie.
Fonte:Cell
