Candidosi sistemica/ Candida Albicans-Immagine Credit Public Domain-
La candidosi sistemica è un’infezione fungina nosocomiale comune, ad alta mortalità. Inaspettatamente, è emersa come una complicazione del trattamento con anticorpi monoclonali mirati al C5 anti-complemento, indicando una nicchia critica per il C5 nell’immunità antimicotica.
Le principali infezioni fungine sono diventate più comuni in tutto il mondo e un fenomeno inaspettato nell’aumento di queste infezioni sono le infezioni potenzialmente letali a seguito di una complicazione di alcune immunoterapie e inibitori della chinasi a piccole molecole.
Uno scienziato dell’Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation (CDI) ha identificato la causa meccanicistica specifica di uno di questi fenomeni, che probabilmente salverà vite in futuro, attraverso una nuova pubblicazione.
Il documento “C5a-licensed phagocytes drive sterilizing immunity during systemic fungal infection” è apparso sulla rivista Cell il 22 maggio.
“I nostri risultati aiuteranno i medici a comprendere come stanno emergendo queste infezioni potenzialmente letali”, ha affermato Jigar Desai, Ph.D., assistente membro del CDI, assistente Professore di scienze mediche presso la Hackensack Meridian School of Medicine e primo autore dell’articolo. “Questi risultati possono aiutare sia i medici che gli scienziati a capire meglio come si presentano alcuni di questi casi e come evitarli“.
Il team di scienziati ha stabilito che la proteina C5a, il penultimo effettore costituente della via del complemento, è la chiave della capacità innata del corpo di combattere le infezioni fungine sistemiche. Inoltre, il team ha anche identificato la firma potenziata del percorso del complemento che funge da biomarcatore predittivo per la candidosi sistemica. Con l’uso di modelli animali, dati dei pazienti e sieri, il team ha dimostrato come C5a e i suoi effetti a valle siano cruciali per le cellule immunitarie del corpo, in particolare i neutrofili e i macrofagi, per eliminare il fungo Candida albicans, quando ha superato le difese naturali del corpo.
Desai e il team, che comprende colleghi del National Institutes of Health, della Duke University e del Mount Sinai, tra gli altri, lo hanno dimostrato in più fasi, sia nei modelli animali che nel siero del paziente, isolando i ruoli svolti dal C5.
“Abbiamo identificato la trascrizione dei geni del sistema del complemento come il principale percorso biologico indotto nei pazienti candidemici e come predittivo di candidemia”. Meccanicisticamente, C5a-C5aR1 ha promosso la clearance fungina e la sopravvivenza dell’ospite in un modello murino di candidosi sistemica stimolando la funzione effettrice dei fagociti e la sopravvivenza dipendente da ERK e AKT nei tessuti infetti. I segnali AKT ed ERK sono entrambi attivati in modo aberrante in un’ampia gamma di tumori umani e sono stati a lungo presi di mira per la terapia del cancro, ma i benefici clinici di queste terapie mirate sono stati limitati a causa del complesso cross-talk. Potrebbero essere necessarie nuove strategie, come i doppi inibitori AKT/ERK. Oltre alla C5 derivata dagli epatociti, la C5 locale prodotta intrinsecamente dai fagociti ha fornito un substrato chiave per la protezione antimicotica. Concentrazioni sieriche inferiori di C5a o un polimorfismo C5 che riduce l’espressione C5 dei leucociti correlavano indipendentemente con esiti negativi per i pazienti. Pertanto, la produzione locale di C5 derivata dai fagociti autorizza la funzione antimicrobica dei fagociti e conferisce una protezione innata durante l’infezione fungina sistemica”.
Oltre a scoprire la firma indotta del complemento come potenziale biomarcatore per la candidosi sistemica, questo lavoro avrà un grande impatto in ambito clinico, dove le terapie mirate al complemento C5, come gli anticorpi monoclonali anti-C5 Eculizumab/Ravulizumab (così come il C5a inibitore del recettore, avacopan) sono il trattamento di scelta. In questi contesti, i risultati di questo lavoro sottolineano l’importanza di una sorveglianza vigile per le infezioni fungine opportunistiche, in cui la diagnosi precoce può migliorare i risultati dei pazienti.
Vedi anche:Nuove intuizioni sulle infezioni fungine mortali
“I nostri risultati stabiliscono un nuovo paradigma in immunobiologia, dimostrando per la prima volta il ruolo critico diretto della generazione del complemento intrinseco cellulare per un’efficace difesa dell’ospite contro la Candida“, scrivono gli autori. “La poliedrica traduzione del nostro lavoro è promettente per lo sviluppo di strategie di stratificazione e prognosi del rischio individualizzate nei pazienti a rischio di malattia fungina invasiva“.
Desai, un esperto di infezioni da funghi entrato a far parte del CDI lo scorso anno, ha altre pubblicazioni recenti in merito.
In due articoli del 2022, lui e colleghi hanno mostrato che una particolare deficienza genetica può indebolire alcune persone all’assalto di un certo fungo patogeno delle piante, e hanno anche esplorato come la candidosi sistemica possa effettivamente portare a un aumento della mortalità in seguito all’uso di antibiotici ad ampio spettro. Questi articoli sono stati pubblicati su The Journal of Clinical Investigation e Cell Host and Microbe.
Astratto grafico:
Immagine Credito Hackensack Meridian Center for Discovery and Innovation (CDI)
“Jigar Desai ha rivelato nuove intuizioni sulle malattie fungine potenzialmente letali”, ha affermato David Perlin, Ph.D., responsabile scientifico e vicePresidente esecutivo del CDI, che è anche un esperto di infezioni fungine. “Come sappiamo, questo è un problema di salute emergente ed è fondamentale che il suo lavoro guidi la nostra comprensione”.
Fonte: Cell
