Scienziati svelano il primo “pangenoma” umano: una nuova frontiera della genomica

Il “pangenoma” umano è una sequenza genetica completa che incorpora i genomi non di un solo individuo, ma di 47.

Il genoma umano è stato sequenziato per la prima volta nel 2003 e da allora ha influenzato enormemente la genetica e la ricerca biologica. Ma nonostante gli enormi progressi nella nostra comprensione del progetto umano, questi primi sforzi non furono completati. Solo nel 2022 gli scienziati hanno colmato le lacune e sequenziato il genoma umano completo – e non abbiamo ancora finito.

Ora, un consorzio di scienziati ha alzato ancora una volta il livello pubblicando il primo “pangenoma” umano, che incorpora i genomi di 47 individui provenienti da tutto il mondo.

Combinando il materiale genetico di 47 individui provenienti da diversi background ancestrali, questo riferimento rivoluzionario fornisce una comprensione senza precedenti delle complessità della diversità genetica umana.

In una straordinaria serie di articoli pubblicati oggi su prestigiose riviste scientifiche, questo risultato rivoluzionario promette di rimodellare il panorama della genomica, fornendo approfondimenti sul nostro patrimonio umano condiviso.

Sbloccare i segreti della diversità genetica: la rivoluzione del pangenoma umano

Sebbene il 99,9% del genoma sia lo stesso da persona a persona, c’è molta diversità trovata in quello 0,1% finale. Anche con il genoma umano completo che gli scienziati hanno pubblicato l’anno scorso, il 70% della sequenza che gli scienziati usano per confrontare la variazione genetica proviene ancora da una singola persona.

Inutile dire che questo è un problema per la ricerca genetica. Questa limitazione introduce un fenomeno noto come bias di riferimento, ostacolando la nostra capacità di analizzare in modo completo i genomi.

Entra nel pangenoma. A differenza del suo predecessore, il pangenoma abbraccia la diversità e l’inclusività, fondendo i genomi di 47 individui provenienti da diversi background ancestrali. Visualizzalo come un arazzo di variazione umana, dove sequenze genetiche comuni formano un percorso continuo, mentre aree divergenti svelano le impronte genetiche uniche di diverse popolazioni.

Con l‘aggiunta di 119 milioni di basi di DNA – quelle “lettere” fondamentali che formano il nostro codice genetico – il pangenoma trascende i limiti di un singolo genoma di riferimento. Nel processo, il pangenoma offre un’accuratezza, una completezza senza precedenti e, soprattutto, una straordinaria capacità di scoprire varianti genetiche che in precedenza erano sfuggite alla nostra comprensione.

Svelata una nuova frontiera genomica

La variazione genomica si presenta in varie forme, che vanno da sottili differenze nelle singole basi del DNA a varianti strutturali più grandi che si estendono su 50 paia di basi o più. Queste varianti strutturali possono avere un impatto profondo sulla nostra salute.

Tuttavia, fino ad ora, la nostra capacità di identificarli è stata fortemente limitata. Solo il 30% di queste varianti strutturali è stato rilevabile con le tecnologie esistenti e i vincoli di un singolo genoma di riferimento.

Dei 119 milioni di nuove basi aggiunte al pangenoma, circa 90 milioni derivano da variazioni strutturali. Questi includono inversioni , inserzioni, delezioni e ripetizioni in tandem (segmenti di materiale genetico ripetuti più volte). Queste basi aggiuntive aprono le porte a territori inesplorati del genoma, facendo luce su regioni che in precedenza non avevano riferimenti e potenzialmente svelando associazioni tra varianti strutturali e malattie come autismo, schizofrenia, disordini immunitari e malattie coronariche.

Le implicazioni di questa scoperta si estendono ben oltre le varianti strutturali. Quando si tratta di identificare variazioni genetiche più piccole, come i cambiamenti a base singola, il pangenoma supera il suo predecessore con un aumento della precisione del 34%.

Sfruttando la grande quantità di dati presenti nel pangenoma, gli scienziati possono ora scoprire queste minuscole variazioni con una precisione senza precedenti.

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Mappatura della strada verso l’ereditarietà

Dentro ognuno di noi si trova una coppia di cromosomi, uno ereditato da nostra madre, l’altro da nostro padre. Il pangenoma sta ora aiutando gli scienziati a svelare questa complessa rete di ereditarietà.

Con il potere della risoluzione dell’aplotipo, il pangenoma distingue con sicurezza tra i due set di cromosomi parentali, qualcosa che prima era estremamente impegnativo: un notevole risultato scientifico. Questa nuova conoscenza consente agli scienziati di approfondire i misteri dell’eredità genetica e il ruolo che svolge in varie malattie.

Ciò significa anche che il pangenoma comprende non solo una, ma ben 94 distinte sequenze di genoma. E il viaggio non finisce qui. Entro il 2024, i ricercatori hanno in programma di espandere questa raccolta per includere 700 genomi di riferimento, comprendendo uno spettro ancora più ampio della diversità genetica umana.

Un arazzo tessuto con precisione

Dietro le quinte, una sinfonia di tecniche computazionali e algoritmi all’avanguardia ha dato vita al pangenoma attraverso lo Human Pangenome Reference Consortium (HPRC). Decine di ricercatori provenienti da molte istituzioni negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Germania hanno partecipato a questo traguardo fondamentale.

Ad esempio, il laboratorio di genomica computazionale della UC Santa Cruz, guidato da Benedict Paten, ha guidato lo sviluppo di metodi avanzati per allineare più sequenze di genoma in una struttura unificata, un intricato grafico del pangenoma. All’interno di questo grafico, i percorsi condivisi rappresentano regioni di somiglianza, mentre i percorsi divergenti evidenziano aree di variazione genetica.

Questi percorsi sono realizzati meticolosamente, assicurando che ogni genoma all’interno del pangenoma di riferimento raggiunga una qualità e un’accuratezza eccezionali.

“La bozza del pangenoma è un’importante prova di principio che speriamo possa influenzare molte persone e farle riflettere sul pangenoma e su come potrebbe influenzare il loro lavoro”, ha affermato Paten. “Guardando avanti, vediamo molto impegno con altri gruppi: ci vogliono molte persone diverse per costruire qualcosa che diventerà una grande risorsa per la comunità”.

Tutti i 47 genomi diploidi provengono da volontari che hanno partecipato al 1000 Genomes Project (1000G) e hanno accettato di condividere le loro sequenze genetiche anonime in database pubblicamente disponibili. Questi campioni con consenso aperto, provenienti da background diversi, aprono la strada all’accesso illimitato a questa risorsa inestimabile senza le barriere di privacy che tipicamente accompagnano la ricerca sul genoma.

Sicuramente, questo è solo l’inizio.

Nel complesso, incorporando i genomi di dozzine di individui provenienti da tutto il mondo, il pangenoma fornisce una fonte di dati molto più ricca rispetto al genoma di riferimento originale.

“Stiamo introducendo più diversità ed equità nel riferimento campionando diversi esseri umani e includendoli in questa struttura che tutti possono usare”, ha affermato Paten, che è l’autore senior del documento principale. “Un genoma non è sufficiente per rappresentare tutti: il pangenoma alla fine sarà qualcosa di inclusivo e rappresentativo”.

Le nuove scoperte sono state descritte in quattro articoli separati pubblicati oggi sulla rivista Genome Research, Nature, Nature Biotechnology e Nature Methods.

• Benedict Paten et al, Una bozza di riferimento al pangenoma umano,  Nature Biotechnology  (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05896-x . www.nature.com/articles/s41586-023-05896-x
• Vollger et al, Aumento del tasso di mutazione e della conversione genica all’interno delle duplicazioni segmentali umane,  Nature  (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05895-e
• Guarracino et al, Ricombinazione tra cromosomi acrocentrici umani eterologhi,  Nature  (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05976-y
• Hickey et al, Costruzione del grafico del pangenoma dall’allineamento del genoma con minigraph-cactus,  Nature Biotechnology  (2023). DOI: 10.1038/s41587-023-01793-w