Cancro del colon-retto-Immagine Credit Public Domain-
Il cancro del colon-retto è il quarto tumore più comune e il secondo più mortale. Il modo in cui si sviluppa il cancro del colon-retto non è ben compreso, ma un team guidato da ricercatori del Baylor College of Medicine riferisce sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research che il silenziamento del gene p16, anche se il DNA stesso non cambia, può guidare la progressione del cancro del colon-retto nei modelli animali.
I ricercatori hanno anche rivelato una strategia che ha ridotto la crescita del tumore e migliorato la sopravvivenza nei topi portatori di tumore, aprendo nuove possibilità per future terapie mirate nei pazienti con alterazioni del gene p16.
“Anni di ricerca hanno dimostrato che il cancro del colon-retto umano si manifesta gradualmente“, ha affermato l’autore corrispondente, il Dottor Lanlan Shen, Professore di pediatria-nutrizione e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.
“In primo luogo, un gene muta porta alla formazione di polipi benigni, piccoli gruppi di cellule che crescono nel rivestimento del colon. Quindi, i cambiamenti in un secondo gene spingono i polipi benigni a diventare una crescita maligna o cancerosa. Questo processo non è stato studiato bene perché, fino ad ora, non avevamo un modello animale che ricapitolasse il cancro umano“.
In questo studio, il laboratorio Shen e colleghi hanno sviluppato il primo modello animale di cancro del colon-retto che imita il processo di sviluppo della condizione umana. Utilizzando questo modello, il team ha studiato un particolare cambiamento nel secondo gene chiamato p16 e il suo effetto sulla crescita del cancro del colon-retto.
Normalmente, il gene p16 sopprime la crescita tumorale, ma quando le persone invecchiano, p16 viene messo a tacere. L’invecchiamento è il più forte fattore di rischio per il cancro del colon-retto. p16 silenziato si trova frequentemente nel cancro del colon-retto, il che potrebbe spiegare perché le persone anziane hanno questo tipo di cancro più dei giovani.
In questo caso, p16 non viene silenziato da una mutazione della sequenza del DNA del gene stesso, ma da un diverso processo chiamato epimutazione.
Le epimutazioni sono modifiche chimiche come l’attaccamento o la rimozione di un gruppo chimico metilico in un gene. Questa modifica chimica o metilazione agisce come un interruttore, spegnendo p16 quando si aggiunge un gruppo metilico e accendendolo rimuovendo il gruppo metilico. Questo è importante dal punto di vista terapeutico perché, a differenza delle mutazioni difficili da invertire, le epimutazioni sono intrinsecamente reversibili.
“Il nostro modello animale è il primo a includere sia una mutazione genetica chiamata Apc che può avviare una crescita tumorale benigna, sia un cambiamento epigenetico, la metilazione del gene p16“, ha detto Shen. “Abbiamo condotto un’analisi microscopica e di sopravvivenza a lungo termine dello sviluppo e della progressione del tumore e abbiamo scoperto che i topi portatori della mutazione Apc combinata e dell’epimutazione p16 avevano una sopravvivenza significativamente ridotta e una maggiore crescita del tumore rispetto a quelli con la sola mutazione Apc”.
È interessante notare che i tumori del colon-retto con il gene p16 disattivato crescevano in un microambiente che sopprimeva la risposta immunitaria contro il tumore, favorendo la crescita del cancro. Queste osservazioni hanno spinto i ricercatori a testare un trattamento combinato per questi tumori.
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“Abbiamo combinato un farmaco che inibisce la metilazione del DNA del gene p16, attivandolo, con un altro farmaco che rimuove la soppressione della risposta immunitaria , permettendogli di attaccare il tumore”, ha detto Shen. “Il trattamento farmacologico combinato è stato più efficace per migliorare la sopravvivenza nei topi portatori di tumore rispetto a ciascun farmaco da solo”.
La ricerca ha dimostrato che i tumori colorettali umani hanno molte alterazioni della metilazione del DNA, ma i contributi di queste modifiche all’inizio e al mantenimento del tumore rimangono un’importante esigenza insoddisfatta.
“Cerchiamo di comprendere meglio i meccanismi mediante i quali le epimutazioni frequentemente osservate nelle cellule tumorali contribuiscono allo sviluppo e alla progressione del cancro”, ha affermato Shen. “Il nostro modello animale è un prezioso strumento di laboratorio per studiare questi meccanismi e anche per vagliare potenziali trattamenti che potrebbero essere successivamente sviluppati come terapie per i pazienti”.
Fonte:Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (2023)
