HIV-Immagine Credit Public Domain-
Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) è un virus che attacca il sistema immunitario, rendendo difficile per il corpo combattere infezioni e malattie. L’HIV viene trasmesso principalmente attraverso il contatto sessuale, la condivisione di aghi o da madre a figlio durante la gravidanza, il parto o l’allattamento. Se non trattata, l’HIV può progredire fino alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che può essere fatale.
I ricercatori della Temple University e dell’UNMC collaborano a uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
Secondo una nuova ricerca della Lewis Katz School of Medicine, Temple University e il Centro medico dell’Università del Nebraska (UNMC). è stato dimostrato che la terapia di modifica genetica mirata sia all’HIV-1, il virus responsabile dell’AIDS, sia al CCR5, il co-recettore che assiste l’ingresso virale nelle cellule, eradica efficacemente l’infezione da HIV.
Questo studio, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), segna il primo esempio di combinazione di un duplice approccio di modifica genetica con farmaci antiretrovirali per curare con successo gli animali dall’HIV-1.
“L’idea di riunire l’escissione del DNA dell’HIV-1 con l’inattivazione di CCR5 utilizzando la tecnologia di modifica genetica si basa sulle osservazioni delle cure segnalate nei pazienti umani con HIV“, ha affermato Kamel Khalili, Ph.D., Laura H. Carnell Professore e Presidente del Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Infiammazione, Direttore del Centro di Neurovirologia e Modifica Genetica e Direttore del Centro Comprensivo NeuroAIDS presso la Lewis Katz School of Medicine. “Nei pochi casi di cura dell’HIV negli esseri umani, i pazienti sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo per la leucemia e le cellule del donatore che sono state utilizzate portavano mutazioni CCR5 inattivanti“.
“Siamo veri partner e ciò che abbiamo ottenuto qui è davvero spettacolare”, ha affermato il Dott. Gendelman. “Il team di Khalili ha generato i costrutti essenziali per l’editing genetico e abbiamo quindi applicato tali costrutti nel nostro modello di topo LASER-ART in Nebraska, cercando di capire quando somministrare la terapia di editing genetico ed effettuando analisi per massimizzare l’escissione dell’HIV-1, l’inattivazione del CCR5 e soppressione della crescita virale”.
Nel lavoro precedente, Drs. Khalili e Gendelman e i loro rispettivi team hanno dimostrato che l’HIV può essere eliminato dai genomi di topi infetti da HIV vivi e umanizzati, portando a una cura in alcuni animali. Per quella ricerca, il Dottor Khalili e il co-ricercatore, Rafal Kaminski, Ph.D., Assistant Professor presso il Center for Neurovirology and Gene Editing presso la Katz School of Medicine, hanno unito la loro esperienza nella tecnologia di modifica genetica CRISPR per il target dell’HIV- 1 con una strategia terapeutica nota come terapia antiretrovirale (ART) a rilascio lento ed efficace a lunga durata d’azione (LASER) che è stata co-sviluppata dal Dr. Gendelman e Benson Edagwa, Ph.D., Assistente Professore di Farmacologia presso l’UNMC. LASER ART mantiene la replicazione dell’HIV a bassi livelli per lunghi periodi di tempo, diminuendo la frequenza della somministrazione di ART.
Nonostante siano stati in grado di eliminare l’HIV nei topi LASER-ART, i ricercatori hanno scoperto che l’HIV potrebbe eventualmente riemergere dai serbatoi dei tessuti e causare un’infezione di rimbalzo. Questo effetto è simile all’infezione di rimbalzo nei pazienti umani che stavano assumendo ART, ma improvvisamente interrompono o subiscono un’interruzione del trattamento. L’HIV integra il suo DNA nel genoma delle cellule ospiti, può rimanere dormiente nei serbatoi tissutali per lunghi periodi di tempo, fuori dalla portata dei farmaci antiretrovirali. Di conseguenza, quando l’ART viene interrotta, la replicazione dell’HIV si rinnova, dando origine all’AIDS.
Per prevenire l’infezione di rimbalzo, il Dottor Khalili e colleghi hanno iniziato a lavorare sulla tecnologia CRISPR di nuova generazione per l’escissione dell’HIV, sviluppando un nuovo sistema duale volto a eliminare definitivamente l’HIV dal modello animale. “Da storie di successo di pazienti affetti da HIV che hanno subito un trapianto di midollo osseo per la leucemia e sono stati curati dall’HIV, la nostra ipotesi era che la perdita del recettore del virus, CCR5, è importante per eliminare definitivamente l’infezione da HIV“, ha spiegato il Dottor Khalili. I ricercatori hanno sviluppato una procedura semplice e più pratica per l’inattivazione di CCR5 che include un’inoculazione della molecola di editing genico CRISPR.
Esperimenti su topi LASER-ART umanizzati condotti dal team del Dr. Gendelman hanno dimostrato che i costrutti sviluppati a Temple, quando somministrati insieme, hanno portato alla soppressione virale, al ripristino delle cellule T umane e all’eliminazione dell’HIV-1 in replicazione nel 58% dei pazienti infetti animali. I risultati supportano l’idea che CCR5 abbia un ruolo chiave nel facilitare l’infezione da HIV.
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Il team di Temple prevede inoltre di testare presto la doppia strategia di modifica genetica nei primati non umani. Per fare ciò, il Dr. Khalili collaborerà con Tricia H. Burdo, Ph.D., Professore e Vice Presidente del Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Infiammazione presso la Katz School of Medicine, nota esperta nell’uso di farmaci nei modelli di primati umani per lo studio dell’HIV-1, che è stato anche coautore del nuovo studio. La Dott.ssa Burdo e il suo team sono interessati a comprendere il coinvolgimento di CCR5 nei primati infetti da SIV. Il suo laboratorio ha precedentemente svolto un ruolo chiave nella ricerca che ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza della tecnologia basata su CRISPR nella rimozione del DNA dell’HIV dalle cellule dei primati.
La nuova doppia strategia di editing genetico CRISPR è una promessa eccezionale per il trattamento dell’HIV negli esseri umani. “È un approccio semplice e relativamente economico“, ha osservato il Dott. Khalili. “Il tipo di trapianto di midollo osseo che ha portato alla guarigione nell’uomo è riservato ai pazienti che hanno anche la leucemia. Richiede più cicli di radiazioni e non è applicabile nelle regioni con risorse limitate, dove l’infezione da HIV tende ad essere più comune. “Curare l’HIV è il quadro generale”, ha aggiunto il Dottor Gendelman. “Attraverso la nostra continua collaborazione, Temple e UNMC hanno condotto ricerche significative che potrebbero avere un impatto sulla vita di molte persone”.
Fonte:PNAS
