AMD senile-Immagine Credit Public Domain-
Uno studio condotto dal centro di ricerca di Genentech a South San Francisco, pubblicato su Cell Genomics, ha cercato bersagli farmacologici che potrebbero affrontare la degenerazione maculare senile (AMD), una condizione al centro dei problemi di vista per 200 milioni di persone in tutto il mondo. L’AMD può portare alla cecità.
Nel documento “Un approccio di biologia dei sistemi scopre nuovi meccanismi della malattia nella degenerazione maculare legata all’età“, i ricercatori descrivono i passaggi che hanno compiuto per identificare i geni mirabili dal trattamento con un atlante molecolare delle fasi di sviluppo della patologia AMD.
Lo studio ha portato all’identificazione di 23 loci significativi dell’intero genoma che sono differenzialmente metilati nell’AMD. Oltre 1.000 geni espressi in modo differenziato sono stati trovati negli stadi della malattia e negli stati distinti delle cellule Müller negli occhi affetti da AMD. La ricerca evidenzia sovraregolazioni genetiche causali e rischi genetici sottostanti per l’AMD.
I ricercatori hanno generato dati di trascrittomica ed epigenomica di tessuti sfusi e di singole cellule da 85 occhi di donatori umani, unici per comprendere i cambiamenti molecolari che si verificano con lo sviluppo dell’AMD. Hanno analizzato i trascrittomi tissutali di forme precoci, intermedie e di due tipi di AMD in stadio avanzato.
Una delle scoperte intriganti dello studio sono i diversi gruppi di stati cellulari della glia di Müller: basale, AMD e gliotica. Un totale del 62% del cluster Müller basale proveniva da controlli e l’80% del cluster AMD Müller proveniva da donatori AMD. Gli autori dello studio sottolineano che sebbene la gliosi di Müller sia una caratteristica comune nelle malattie e nelle lesioni retiniche, il cluster AMD Müller non ha mostrato una maggiore espressione di marcatori di gliosi (proteina acida fibrillare gliale sovraregolata). Questa osservazione negli stati patologici umani effettivi differisce dai modelli di lesione retinica spesso utilizzati nella ricerca traslazionale AMD.
Vedi anche: AMD: prima terapia cellulare con retina bioibrida
La ricerca sottolinea inoltre che lo stato gliotico sembra essere un intermedio cruciale tra la normale glia di Müller e l’identità delle cellule staminali nella rigenerazione della retina. Ciò suggerisce che poiché la ricerca sulla rigenerazione della retina si traduce in strategie terapeutiche, è necessaria una comprensione più profonda dello stato patologico di Müller glia, poiché le potenziali terapie progettate per riprogrammare il Müller basale o gliotico potrebbero non essere adatte allo stato simile all’AMD.
L’analisi tra donatori per il controllo e AMD non ha rilevato differenze significative a livello di genoma. Non sono state rilevate differenze evidenti tra i campioni di controllo e AMD a livello di tipo o sottotipo di cellula.
Contrariamente alla precedente ricerca del 2018 dei ricercatori di John Hopkins, “l’analisi ATAC-Seq rivela una diffusa diminuzione dell’accessibilità della cromatina nella degenerazione maculare legata all’età”, pubblicata su Nature Communications, lo studio in cui lo stato della malattia AMD è risultato associato a un riduzione globale della cromatina aperta, i ricercatori di Genentech non hanno rilevato un corrispondente cambiamento nell’accessibilità della cromatina.
Sulla base dell’osservazione riportata in precedenza, l’attuale studio prevedeva di osservare le differenze correlate alla malattia nell’accessibilità della cromatina con una maggiore risoluzione dei dettagli. Tuttavia, lo studio attuale non ha visto una replica dei precedenti risultati della ricerca di uno spostamento nell’accessibilità della cromatina né a livello globale né in loci specifici, suggerendo che i cambiamenti nell’accessibilità della cromatina nella passata analisi di massa potrebbero essere stati semplicemente dovuti alla morte cellulare nel campione con una confusione di nuclei da tipi cellulari non correlati alla malattia.
Immagine:Credito: Cell Genomics (2023). DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100302
I ricercatori di Genentech, insieme ai colleghi dell’Università dello Utah e della State University di New York a Buffalo, hanno sfatato alcuni presupposti del passato e tentativi di ricerca confusi e hanno identificato un numero consistente di meccanismi genetici rilevanti relativi all’AMD che probabilmente costituiranno la base per future ricerche sull’argomento.
Fonte:Cell Genomics
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