Tumore-Immagine Credito: Ricardo Job-Reese, Broad Communications-
Per i pazienti con alcuni tipi di cancro, la diagnosi può avvenire in una fase avanzata. Mentre un tumore cresce inosservato, accumula da centinaia a migliaia di mutazioni, rendendo difficile per gli scienziati che studiano i tumori in fase avanzata capire quali hanno contribuito alla crescita del tumore nelle prime fasi dello sviluppo. Sapere di più sugli eventi genetici che si verificano durante la progressione verso il cancro può aiutare gli scienziati a progettare modelli cellulari e animali più realistici della malattia e persino sviluppare modi migliori per rilevarla e trattarla precocemente.
Ora un team di ricercatori oncologici del Broad Institute del MIT e di Harvard, del Massachusetts General Hospital (MGH) e dell’Ohio State University ha dimostrato che, come gli archeologi che ispezionano i manufatti sepolti per ricostruire la storia di una società, possono esaminare gli schemi genetici di un tumore per scoprire il suo passato. I ricercatori hanno costruito un approccio analitico che consente di mettere insieme la storia mutazionale dei tumori avanzati analizzando gli esomi dei tumori (le porzioni del genoma che codificano le proteine).
Il team ha convalidato e testato il proprio metodo sui dati di due sottotipi di cancro della testa e del collo, uno correlato all’esposizione al virus del papillomavirus umano (HPV) e uno no. Hanno scoperto che alcuni eventi driver associati a fasi precoci della malattia che non erano stati precedentemente identificati da altri approcci e altri importanti eventi molecolari che hanno collegato alla crescita tumorale aggressiva. Una visione più approfondita del passato di un tumore generata da questo metodo potrebbe aiutare a guidare nuove strategie per lo screening, la prevenzione e le terapie di precisione che si concentrano sul particolare tumore di un paziente.
La tecnologia, chiamata PhylogicNDT, è descritta in Nature Cancer ed è disponibile gratuitamente per la comunità scientifica.
“Questo metodo dovrebbe essere uno dei set di strumenti nella nostra cassetta degli attrezzi ogni volta che analizziamo campioni di cancro, insieme a metodi che cercano firme mutazionali e mutazioni guida“, ha affermato il co-autore senior Gad Getz, che è anche Direttore dell’analisi computazionale del genoma del cancro e un membro dell’istituto nel Cancer Program at the Broad, un Professore di patologia alla Harvard Medical School e Paul C. Zamecnik Chair in Oncology presso il MGH Cancer Center.
“La capacità di ricostruire l’ordine degli eventi genetici utilizzando i dati dell’esoma apre nuove strade per analizzare i tipi di tumore che in realtà non sono stati studiati in questo modo in alcun dettaglio”, ha affermato il co-primo autore Ignaty Leshchiner, membro del Getz lab che ora è Professore associato di medicina computazionale presso la Boston University School of Medicine. “Il nostro metodo ha il potenziale per migliorare un giorno la cura del paziente identificando mutazioni precoci e influenti che possono determinare la prognosi o la risposta alla terapia di un paziente“.
Scoprire indizi nell’esoma
Per conoscere la storia di un tumore, gli scienziati spesso confrontano il suo DNA con quello della lesione precancerosa da cui ha avuto origine. Ma per molti tipi di cancro, è difficile ottenere campioni da tali lesioni, o perché sono profonde nel corpo, non possono essere rilevate, o non è chiaro cosa dovrebbe essere campionato.
Getz e i suoi colleghi hanno ipotizzato di poter invece dedurre la progressione genetica precoce di questi tumori analizzando il DNA di tumori più maturi utilizzando strategie computazionali intelligenti. Hanno sviluppato PhylogicNDT per cercare modelli di errori di ortografia e frammenti di DNA extra o mancanti nell’esoma del tumore.
Il metodo si basa, in parte, sulla tendenza dei genomi del cancro a duplicare grandi pezzi di DNA o addirittura a duplicarsi interamente, producendo più copie del genoma che continuano a generare mutazioni. Prendendo in considerazione i tassi noti di mutazioni, PhylogicNDT può analizzare i dati dell’esoma e confrontare queste porzioni duplicate del genoma tumorale per poi ricostruire l’ordine più probabile degli eventi mutazionali.
I ricercatori hanno utilizzato PhylogicNDT per studiare il DNA tumorale di diverse centinaia di persone con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo HPV-negativo (HNSCC), che è un sottotipo associato al consumo di tabacco e alcol. Hanno generato una ricostruzione di eventi genetici simile ai dati di un modello della malattia basato su lesioni precancerose, convalidando il loro approccio. Hanno anche identificato ulteriori mutazioni del driver che potevano essere dedotte solo utilizzando le odierne tecnologie di sequenziamento avanzate.
Cronologia del tumore
Dopo aver convalidato il loro metodo, i ricercatori lo hanno poi utilizzato per analizzare più di 100 tumori HNSCC positivi all’HPV, che sono causati dal virus HPV che integra il suo materiale genetico nel genoma dell’ospite. Questi tumori crescono anche più velocemente dei tumori HPV-negativi e vengono tipicamente diagnosticati in una fase avanzata, quando il tessuto precanceroso riconoscibile non è più presente.
vedi anche:Quanta energia consuma un tumore mentre cresce nel corpo?
Il team ha scoperto che il virus può integrarsi nel genoma dell’ospite anni o addirittura decenni prima della diagnosi di un paziente e che può continuare a integrarsi in diversi punti del genoma del tumore man mano che il tumore cresce. La loro analisi ha anche scoperto molte delle stesse mutazioni trovate nei tumori HPV-negativi, oltre ad alcune che sono uniche per il tipo a crescita più rapida.
In entrambi i sottotipi di HNSCC, gli scienziati hanno osservato casi in cui il genoma è raddoppiato, producendo quattro copie invece di due, molti anni prima della diagnosi. Sorprendentemente, hanno visto anche alcuni casi con tre copie del genoma, in cui una delle copie raddoppiate è stata successivamente cancellata, e questi tumori erano più aggressivi e avevano maggiori probabilità di resistere al trattamento.
“Queste intuizioni ci consentono di collegare le informazioni sui tempi di mutazione alla progressione del tumore e alle differenze di sopravvivenza“, ha affermato Leshchiner.
I ricercatori sperano che PhylogicNDT possa aiutare gli altri a far luce su altri tipi di cancro che mancano di campioni di tessuto in fase iniziale o, nel caso di tumori rari, hanno pochi campioni di qualsiasi tessuto disponibile. Inoltre, questi approcci computazionali potrebbero alleviare la necessità di studi sperimentali esaustivi su cellule o animali che si basano su tentativi ed errori per capire quali combinazioni di eventi possono causare il cancro. Il metodo può anche essere applicato a numerosi set di dati esistenti di sequenze di esomi del cancro per arricchire ciò che è già noto su tali malattie.
Fonte:Nature Cancer
