Cancro del colon-Immagine Credit Lukasz Pawl Sczepanski / Shutterstock.com-
Inizialmente, il fattore 1 associato DDB1 e CUL4 (DCAF1) è stato identificato come una proteina che interagisce con la proteina associata al virione (Vpr) del virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) e regola i cicli cellulari e la proliferazione cellulare.
Sfondo
La profilazione dell’espressione genica ha mostrato la funzione di corepressore selettivo del gene di DCAF1, che è associata al target e al silenziamento dei geni regolatori della crescita nelle cellule tumorali. Il gene regolatore della crescita è inattivato da DCAF1, che dipende dalla fosforilazione di H2AT120 (H2AT120p).Questa inattivazione si basa su una mutazione puntiforme di T120 in H2A che disabilita DCAF1 per reprimere la trascrizione nella cromatina. Il potenziale di transrepressione di DCAF1 nelle cellule tumorali può essere eliminato attraverso mutazioni chinasi. Pertanto, un meccanismo dipendente da H2AT120p è associato alla funzione DCAF1 nel mantenere gli stati di cromatina inattivi e nell’innescare la trasformazione oncogenica.
Una maggiore espressione di DCAF1 e livelli elevati di H2AT120p sono stati osservati in diversi tipi di cancro, in particolare nel cancro del colon. Diversi studi hanno indicato il significato dell’attività della chinasi DCAF1 nella tumorigenesi e l’importanza di H2AT120p mediata da DCAF1 nell’inattivazione dei geni regolatori della crescita. È stato scoperto che un inibitore di piccole molecole noto come B32B3 inibisce l’attività della chinasi DCAF1 e la crescita del tumore nei modelli di organoidi e xenotrapianti.
È imperativo capire se la fosforilazione di proteine non istoniche è necessaria per gli eventi oncogenici promossi da DCAF1. Ciò contribuirà a chiarire l’esistenza di eventuali meccani
Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) è un’istone lisina metiltransferasi altamente conservata che innesca la trimetilazione dell’istone nucleosomiale H3 alla lisina 27 (H3K27me3). EZH2 è stato trovato sovraespresso o mutato in molti tipi di cancro e sembra essere coinvolto nell’inizio e nella progressione del tumore con prognosi clinica sfavorevole. Diversi studi hanno riportato che l’attività enzimatica di EZH2 è regolata da molte modifiche post-traduzionali, inclusa la fosforilazione.
Nel carcinoma mammario, l’attività enzimatica di EZH2 verso H3K27 è attenuata attraverso la fosforilazione mediata da AMPK a T311, che successivamente innesca la localizzazione e la metastasi citoplasmatica di EZH2. Inoltre, la fosforilazione di EZH2 è stata associata alla repressione dei geni oncosoppressori.
L’esatto meccanismo responsabile della modulazione della fosforilazione di EZH2 che influenza la progressione della tumorigenesi rimane poco chiaro.
A proposito dello studio
Un recente studio pubblicato su Nature Communications rivela che DCAF1 è sovraespresso e fosforila EZH2 nelle cellule tumorali del colon.
L’analisi della spettrometria di massa ha consentito l’identificazione di T367 di EZH2 come sito chiave di fosforilazione per DCAF1. Questa scoperta è stata ulteriormente convalidata utilizzando un anticorpo specifico per la fosforilazione EZH2T367 (EZH2T367p) di nuova concezione.
Nel cancro del colon, è stato scoperto che DCAF1 è sovraespresso, che catalizza H2AT120p per inattivare i geni associati alla regolazione della crescita e della proliferazione cellulare. In questo studio è stata esplorata la possibilità di ulteriori funzioni DCAF1 mediate attraverso substrati non istonici.
L’identificazione dell’associazione tra DCAF1 e modifiche non istoniche potrebbe fornire migliori informazioni sulle vie di segnalazione oncogeniche. Questa conoscenza consentirebbe lo sviluppo di strategie più efficaci per trattare il colon e altri tipi di cancro.
Risultati dello studio
Nel presente studio, i ricercatori chiariscono il meccanismo sottostante attraverso il quale DCAF1 influenza EZH2T367p durante lo sviluppo del cancro del colon.
A tal fine, è stato scoperto che EZH2T367p mediato da DCAF stimola la crescita delle cellule tumorali attraverso l’accumulo della proteina EZH2 e l’attivazione dell’attività enzimatica EZH2 che catalizza H3K27me3. La successiva inattivazione dei geni regolatori della crescita da parte di H3K27me3 provoca proliferazione e crescita cellulare incontrollata.
EZH2T367p mediato da DCAF1 modula la forza e la natura di come EZH2 interagisce con altri componenti del complesso del complesso repressivo polycomb 2 (PRC2). In definitiva, EZH2 migliora la stabilità e l’attività dell’istone metiltransferasi (HMT) verso H3K27. In particolare, T367p è risultato essere un fattore estremamente importante per la stabilità di EZH2, che consente l’efficace regolazione dei livelli di proteina EZH2.
La sovraregolazione di DCAF1 è stata osservata nei campioni di pazienti affetti da cancro del colon ed è stata correlata ai livelli di EZH2T367p. Inoltre, l’espressione di basso livello di p38 è stata distribuita in tutto il nucleo e nel citoplasma nelle linee cellulari del cancro del colon. In futuro, saranno necessarie analisi biologiche e funzionali di DCAF1 e p38 per comprendere meglio i loro ruoli specifici nel cancro del colon.
Vedi anche:Cancro del colon-retto: nuove intuizioni sulla progressione
L‘attuale studio non solo ha identificato EZH2T367p come biomarcatore per predire il cancro al colon, ma ha anche fornito un nuovo approccio per il trattamento di questa malattia. Mirare all’attività della chinasi DCAF1 contro EZH2, ad esempio, potrebbe prevenire efficacemente lo sviluppo del cancro al colon.
L‘inibitore DCAF1 B32B3 è stato in grado di inibire la crescita cellulare incontrollata correlata al cancro del colon. Inoltre, in vivo, gli esperimenti hanno rivelato che una combinazione di Taz e B32B3 ha effetti collaterali minimi sulle cellule sane del colon e inibisce efficacemente la tumorigenesi del colon.
Conclusioni
EZH2T367p mediato da DCAF1 sembra essere oncogenico, poiché l’inibizione / knockdown di DCAF1 riattiva un ampio set di geni oncosoppressori che impediscono la proliferazione delle cellule tumorali. I modelli di organoidi e xenotrapianti hanno rivelato che un target efficace di DCAF1 ed EZH2 attraverso un agente farmacologico potrebbe compromettere la loro capacità di attivare il silenziamento genico oncogenico e limitare la crescita del tumore del colon.
Fonte:Nature Communications
