Streptococcus pneumoniae: nuovo obiettivo per lo sviluppo di terapie

Streptococcus pneumoniae-Immagine Credito Kateryna Kon / Shutterstock-

In un recente studio pubblicato sulla rivista PLoS ONE, i ricercatori in Spagna hanno eseguito una revisione sistematica che indica la tossina pneumolisina (PLY) come bersaglio molecolare per sviluppare nuove terapie contro lo Streptococcus pneumoniae.

Lo Streptococcus pneumoniae è il principale organismo causale della polmonite acquisita in comunità (CAP) tra bambini e adulti e causa anche setticemia, meningite, otite media e sinusite, nonostante la disponibilità di vaccini pneumococcici. La tossina peumolisina PLY è un fattore chiave di virulenza prodotto da organismi pneumococcici e si lega al colesterolo tra le cellule eucariotiche e forma pori con conseguente distruzione cellulare attivando percorsi di apoptosi, piroptosi e necroptosi, rilasciando esosomi e microvescicole derivati ​​dalla membrana.

I pori PLY causano un sostanziale afflusso di Ca2+ mitocondriale, innescando cambiamenti nella morfologia mitocondriale e rilascio di acido desossiribonucleico mitocondriale (mtDNA) attraverso le microvescicole. Durante l’infiammazione, la tossina attiva molteplici vie come la protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), il fattore nucleare kappa-B (NF-κB) e gli inflammasomi del dominio pirinico del recettore NOD-like 3 (NLRP3), con conseguente aumento espressione di chemochine e citochine comprese le interleuchine (IL)-1,6,8 e fattore di necrosi tumorale (TNF). L’emergere di sierotipi di vaccini non pneumococcici dopo l’introduzione del PCV, insieme alla resistenza antimicrobica, garantisce lo sviluppo di opzioni terapeutiche più efficaci per le infezioni da Streptococcus pneumoniae.

A proposito dello studio

Nel presente studio, i ricercatori hanno studiato molecole con attività inibitoria PLY diretta o indiretta ed esplorato i meccanismi di inibizione PLY

Sono stati cercati database come Scopus, MEDLINE e Web of Science che valutassero il PLY come bersaglio molecolare per lo sviluppo di agenti anti-pneumococco, pubblicati tra il 1° gennaio 2000 e il 25 novembre 2021. Inoltre, sono stati esaminati i riferimenti agli articoli inclusi. Due ricercatori indipendenti hanno esaminato tutti i record e i disaccordi sono stati risolti da un altro ricercatore. Il team ha escluso documenti pubblicati in lingue diverse dall’inglese, inclusi casi clinici, brevetti, capitoli di libri, recensioni e note.

Inoltre, sono stati esclusi gli studi che presentavano le tossine PLY come vaccini e quelli che chiarivano la patogenesi dell’infezione pneumococcica. La qualità degli studi inclusi e i rischi di bias sono stati determinati utilizzando gli strumenti dell’Office of Health Assessment & Translation (OHAT). I dati estratti dagli studi inclusi includevano gli autori dello studio, il tipo di pubblicazione, l’abstract, il titolo, i titoli delle fonti degli articoli, l’identificatore digitale dell’oggetto (DOI), la data di pubblicazione, i test eseguiti su animali da laboratorio e linee cellulari, il dosaggio testato delle molecole, numero CAS (Chemical Abstracts Service), percorso di consegna, tipo di infezione e ceppo causativo di S. pneumoniae . Inoltre, sono state valutate le reti di conoscenza delle molecole anti-PLY.

Risultati

Inizialmente, sono stati ottenuti 366 studi rilevanti, di cui 203, 161 e due sono stati recuperati rispettivamente da Web of Science, MEDLINE e Scopus. Dopo la rimozione dei duplicati, sono stati esaminati i titoli e gli abstract di 192 studi e, dopo aver applicato i criteri di ammissibilità, per l’analisi finale sono stati considerati solo 41 studi che valutavano l’attività inibitoria del PLY di varie molecole. Le molecole potrebbero essere classificate in tre gruppi come segue: (i) molecole che esercitano effetti diretti bloccando o legandosi con PLY, (ii) molecole con effetti indiretti prevenendo i suoi effetti deleteri sulle cellule dell’ospite e (iii) molecole con proprietà sconosciute e meccanismi di azione.

Diverse molecole sono state considerate bloccanti delle tossine; tuttavia, solo alcune di esse, inclusi peptidi, antibiotici, statine e steroli, hanno il potenziale per essere implementate per uso clinico. Al contrario, gli studi che dimostravano l’efficacia negli studi sugli animali con adeguata affidabilità erano limitati per altre molecole biologiche. La maggior parte degli studi aveva un buon livello di confidenza e il rischio complessivo di bias negli studi inclusi era basso o probabilmente basso, ma l’eterogeneità era alta.

I tipi di molecole anti-PLY includevano (i) composti di origine vegetale (tannini, polifenoli, chinoni, flavonoidi, terpenoidi e fenetilamine); (ii) steroli (β-sitosterolo e colesterolo); (iii)statine (pravastatina e simvastatina), acidi grassi omega-3 [come l’acido docosaesaenoico (DHA)]; (iv) purine-6-one (PDP); (v) tioeteri (montelukast e CysLT1); (vi) antibiotici (claritromicina e ceftriaxone); (vii) peptidi (TIP e DM3); (viii) cationi (Mg2 ⁺ , Zn2 ⁺ e Ca2 ⁺ ); e (viii) anticorpi.

Gli inibitori diretti del PLY dell’oligomerizzazione del PLY includono acacetina, morin, apigenina, epigallocatechina gallato, shikonin, juglone, quercetina, hederagenin e dryocrassin ABBA. Amentoflavone interagisce con PLY nei siti Arg359, Ser254 e Glu277 per indebolire l’oligomerizzazione PLY e il verbascoside inibisce l’oligomerizzazione PLY legandosi alla fessura tra il terzo e il quarto dominio PLY. Altre molecole inibitrici dirette sono l’efedrina cloridrato, la betulina, l’acido oleanolico, il β-sitosterolo, l’acido docosaesaenoico, il peptide DM3, i peptidi del recettore del mannosio (MRC-1) e gli anticorpi anti-PLY.

Vedi anche:Streptococcus pneumoniae associato al cancro del polmone

Gli inibitori indiretti del PLY includono simvastatina, 9-(6-fenil-2-oxohex-3-il)-2-(3,4-dimetossibenzil)-purin-6-one, montelukast, proteina intrinseca del tonoplasto derivata dal TNF (peptide TIP) , peptide JI-34 agonista GHRH, vasculotide, zVAD-fmk, Z-VAL-ALA-OH e Ca2+. Gli inibitori PLY con meccanismi sconosciuti includono aloe-emodina, claritromicina, ceftriaxone, Mg ²⁺ e Zn ²⁺. I meccanismi di inibizione indiretta del PLY includono la riduzione del contenuto di colesterolo e l’inibizione del recettore del fattore di attivazione delle piastrine (PAFr), della fosfodiesterasi 2 (PDE2), del recettore 1 del cisteinil leucotriene (CysLT1), del peptide TIP, della proteina chinasi C-alfa e delle attività dell’arginasi. Altri meccanismi includono il ripristino dell’assorbimento di sodio e l’attenuazione della fosforilazione della catena leggera della miosina (MLC) e le delezioni del gene codificante PLY.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno mostrato che diverse molecole anti-PLY hanno ridotto l’infiammazione associata all’infezione pneumococcica, alcune delle quali sono già in uso per altri scopi e possono quindi essere considerate sicure per l’uso contro lo pneumococco. I pazienti possono beneficiare di una seconda linea di terapia nelle prime fasi dell’infezione, prevenendo le infezioni da pneumococco di tipo invasivo e la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Fonte:PLoS ONE