Aritmia-Immagine Credit Public Domain-
L’aritmia, se non controllata, può essere pericolosa per la vita.
È noto che le anomalie nei geni CALM, che sono responsabili della produzione dell’onnipresente proteina messaggera che lega il calcio, la calmodulina o CaM, causano gravi malattie aritmiche, ma fino a poco tempo fa i meccanismi che causavano la malattia erano ancora incerti.
Ora, un team di ricercatori guidato dall’Università di Kyoto ha rivelato come una nuova mutazione CALM causi un’aritmia letale negli esseri umani. Utilizzando cardiomiociti – o cellule del muscolo cardiaco – da cellule iPS umane e proteine ricombinanti della calmodulina, il gruppo ha studiato la tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica o CPVT, una condizione genetica rara e pericolosa per la vita.
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“Due pazienti portatori di questa variante nel gene CALM2, un membro della famiglia del gene della calmodulina, hanno mostrato non solo aritmie, ma anche disturbi neurologici, suggerendo la sua variabile patogenicità“, osserva l’autore principale Takeru Makiyama dell’Università di Kyoto.
Negli esseri umani, CaM è codificato da tre diversi geni CALM che producono sequenze di aminoacidi identiche, con tutti e tre espressi nel cuore.
Il team di Makiyama è stato in grado di riprodurre una grave aritmia in modelli di cellule iPS derivati dal paziente di CPVT indotta dall’esercizio con mutazioni della calmodulina. Utilizzando proteine ricombinanti, il meccanismo molecolare è stato dedotto con metodi biochimici. È stato scoperto che i CaM associati a CPVT si legano in modo dominante al recettore cardiaco della rianodina, che è il principale canale di rilascio del calcio nei cardiomiociti.
“Quando abbiamo analizzato diversi modelli di cardiomiociti derivati da iPSC specifici per paziente, siamo rimasti molto colpiti dal fatto che mostrassero aritmogenicità di varia gravità“, aggiunge Makiyama, riferendosi all’uso di cellule staminali pluripotenti indotte, nello studio.
Immagine:la calmodulina o CaM, è codificata da tre diversi geni CALM. I CaM associati alla malattia CPVT si legano al recettore per il canale del calcio nei cardiomiociti. Credito: KyotoU/Jake Tobiyama-
“La futura valutazione dell’efficacia dei farmaci antiaritmici nei modelli di cellule iPS aiuterà a stabilire una medicina di precisione per i pazienti con TVPC correlata a CaM“.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology.
