Ictus-Immagine: nel riquadro, i piccoli vasi sanguigni del cervello, cioè la microvascolarizzazione cerebrale, possono essere visti a un ingrandimento maggiore colorati in rosso e le molecole che indeboliscono la barriera ematoencefalica sono etichettate in bianco. Credito: adattato da PNAS.
Il profilo molecolare delle alterazioni indotte dall’ictus nella microvascolarizzazione cerebrale rivela candidati terapeutici promettenti.
L’ictus causa numerosi cambiamenti nell’attività genica nei piccoli vasi sanguigni colpiti nel cervello e questi cambiamenti sono potenzialmente bersagli dei farmaci esistenti o futuri per mitigare le lesioni cerebrali o migliorare il recupero dell’ictus, secondo uno studio condotto dagli scienziati di Weill Cornell Medicine.
La comprensione limitata dei meccanismi molecolari che regolano la disfunzione microvascolare cerebrale nell’ictus è stata un ostacolo importante nello sviluppo di nuovi approcci terapeutici. In questo studio, i ricercatori hanno chiarito i cambiamenti trascrittomici indotti da ictus nella microvascolarizzazione cerebrale del topo e li hanno confrontati con le alterazioni osservate nelle lesioni da ictus cerebrale umano.
Lo studio ha rivelato la presenza di alterazioni in microvasi condivise come bersagli farmacologici, associati a malattie vascolari, evidenziando la rilevanza della disfunzione microvascolare cerebrale nella fisiopatologia dell’ictus umano. “Abbiamo anche identificato alterazioni molecolari nel metabolismo degli sfingolipidi e nella via di segnalazione nella microvascolarizzazione cerebrale, che erano significativamente alterate nell’ictus umano“, spiegano i ricercatori.
Nello studio, che appare il 14 aprile negli Atti della National Academy of Sciences, i ricercatori hanno eseguito un’indagine completa, in un modello preclinico, sui cambiamenti dell’attività genica nei piccoli vasi sanguigni nel cervello dopo l’ictus. Confrontando questi cambiamenti con quelli che sono stati registrati nei pazienti con ictus, hanno catalogato centinaia di geni con cambiamenti significativi causati dall’ictus e probabile rilevanza negli ictus umani.
“I nostri risultati forniscono una base di conoscenza che migliora la nostra comprensione dell’ictus e indica molecole e percorsi specifici che ora possono essere studiati come potenziali bersagli per i futuri trattamenti dell’ictus“, ha affermato l’autrice senior dello studio, la Dott.ssa Teresa Sanchez, assistente Professore di patologia e medicina di laboratorio. e ricercatrice principale del Laboratorio di ricerca vascolare molecolare e traslazionale presso Weill Cornell Medicine. “È anche sempre più riconosciuto che la malattia vascolare è associata e contribuisce alla disfunzione cognitiva e alla demenza. Questo studio ha identificato le caratteristiche molecolari associate alla disfunzione vascolare nel cervello umano dopo l’ictus, una delle principali cause di demenza“.
L’ictus è ed è stato a lungo una delle principali cause di mortalità e disabilità a lungo termine in tutto il mondo. La stragrande maggioranza degli ictus sono ictus ischemici che coinvolgono un coagulo di sangue in un vaso che serve il cervello. Il blocco o la grave riduzione del flusso sanguigno riduce l’apporto di ossigeno e nutrienti alle cellule cerebrali a valle, uccidendole o ferendole e innescando processi infiammatori che possono causare ulteriori danni.
Anche i piccoli vasi sanguigni cerebrali – o “microvascolarizzazione cerebrale” – a valle del blocco sono interessati e si ritiene che i cambiamenti in essi contribuiscano ulteriormente al danno cerebrale post-ictus. Eppure questi cambiamenti microvascolari sono stati tecnicamente difficili da registrare con precisione, e quindi non sono stati studiati così bene come altri aspetti dell’ictus, né hanno alcun trattamento specifico.
Nel nuovo studio, la Dott.ssa Sanchez e il suo team, inclusi i co-primi autori Drs. Keri Callegari, Sabyasachi Dash e Hiroki Uchida, hanno utilizzato gli ultimi metodi ottimizzati, recentemente pubblicati dal laboratorio Sanchez su Nature Protocols, per studiare i vasi colpiti da ictus per superare queste sfide. Hanno registrato in modo completo i cambiamenti post-ictus nell’attività genica nella microvascolarizzazione cerebrale nei topi e hanno identificato i cambiamenti che sono stati osservati anche negli studi sui pazienti con ictus umano.
Spiegano gli autori:
“La disfunzione microvascolare cerebrale indotta da ictus contribuisce all’aggravamento del danno neuronale e compromette l’efficacia delle attuali terapie di riperfusione. Comprendere le alterazioni molecolari nei microvasi cerebrali nell’ictus fornirà opportunità originali per l’indagine scientifica di nuove strategie terapeutiche. A tal fine, utilizzando un metodo recentemente ottimizzato che riduce al minimo l’attivazione cellulare e preserva le interazioni delle cellule endoteliali e l’integrità dell’RNA, abbiamo condotto un’analisi trascrittomica dell’intero genoma dei microvasi cerebrali in un modello murino di ictus e abbiamo confrontato queste alterazioni trascrittomiche con quelle osservate nell’uomo. I risultati di queste analisi comparative imparziali hanno rivelato le alterazioni comuni nei microvasi nell’ictus del topo e nelle lesioni nell’ictus umano e hanno identificato le caratteristiche molecolari condivise associate alla malattia vascolare e alterazioni nel metabolismo e nella segnalazione degli sfingolipidi”.
In tutto, il team ha trovato 541 geni la cui attività è stata alterata in modo simile sia nei topi che nei microvasi cerebrali umani dopo l’ictus. Dividendo questi geni in gruppi in base ai loro ruoli funzionali e collegamenti alle malattie, hanno identificato diversi gruppi principali. Questi includevano cluster relativi all’infiammazione generale, all’infiammazione cerebrale, alle malattie vascolari e al tipo di disfunzione vascolare che causerebbe la perdita dei microvasi cerebrali. Questa perdita implica un indebolimento della “barriera emato-encefalica”, il rivestimento cellulare dei microvasi cerebrali che protegge il cervello tenendo fuori da esso la maggior parte dei componenti del sangue circolante.
“Abbiamo scoperto che, dopo l’ictus, alcune molecole che avrebbero indebolito la barriera emato-encefalica erano sovraregolate, mentre altre che dovrebbero proteggere la barriera emato-encefalica erano sottoregolate“, ha affermato il dottor Sanchez, che è anche assistente Professore di neuroscienze presso il Feil Family Brain and Mind Research Institute. “Questa scoperta è coerente con le osservazioni cliniche delle interruzioni della barriera emato-encefalica dopo l’ictus”.
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L’analisi ha anche identificato l’interruzione della normale attività nei geni che controllano i livelli di sfingolipidi. Queste molecole legate al grasso sono fortemente coinvolte nella regolazione dei vasi sanguigni e sono state osservate interruzioni del loro normale funzionamento nell’ictus, nell’aterosclerosi e nella demenza vascolare. Il team ha scoperto che alcuni tipi di questi sfingolipidi sono altamente arricchiti nei vasi sanguigni cerebrali rispetto al tessuto cerebrale. Inoltre, hanno identificato le alterazioni di questi sfingolipidi nella microvascolarizzazione cerebrale indotta dall’ictus, nonché i cambiamenti nelle molecole chiave che controllano i livelli di questi lipidi. Queste nuove scoperte consentiranno il target farmacologico di questi percorsi per la scoperta terapeutica per il gtrattamento dell’ictus.
Lo studio ha incluso valutazioni che confermano l’idoneità al target con farmaci a piccole molecole, di molte delle molecole con produzione alterata dopo l’ictus. In effetti, alcune delle molecole identificate sono già state prese di mira da farmaci candidati per il trattamento di altre condizioni patologiche, il che potrebbe facilitare il riutilizzo di questi farmaci per il trattamento di ictus e demenza.
La Dr.ssa Sanchez e il suo team stanno ora portando avanti esperimenti preclinici utilizzando farmaci candidati o metodi genetici per invertire alcuni dei cambiamenti microvascolari specifici identificati nel loro studio, per indagare se ciò potrebbe essere utile per i pazienti con ictus.
“Abbiamo generato questa piattaforma di conoscenza e la stiamo utilizzando, ma speriamo anche che altri scienziati si uniscano a noi in questi sforzi per sviluppare le prime terapie mirate alla microvascolarizzazione nell’ictus“, ha affermato la ricercatrice.
Fonte:PNAS
