Alzheimer-Immagine Credit Public Domain-
La malattia di Alzheimer (AD) può essere suddivisa in AD familiare rara ad esordio precoce (fAD) e AD sporadica comune ad esordio tardivo (sAD) che compromette la memoria e le funzioni cognitive delle persone anziane in tutto il mondo.
Mentre la formazione di placche amiloidi è la patologia cerebrale comune sia nella fAD che nella sAD, la genetica della fAD e della sAD è distinta e si potrebbe sostenere che possono essere coinvolti meccanismi patogenetici distinti; pertanto, dovrebbero essere prese in considerazione diverse strategie di trattamento. A questo proposito, la domanda da un miliardo di dollari è se prendere di mira le placche amiloidi sia la strategia corretta per il trattamento della comune sAD.
In uno studio pubblicato su Neuron, il gruppo del Prof. Chen Yelin dell’Interdisciplinary Research Center on Biology and Chemistry, Shanghai Institute of Organic Chemistry of the Chinese Academy of Sciences, ha fornito una risposta a questa domanda.
I ricercatori hanno scoperto la relazione meccanicistica tra il più comune fattore di rischio patogeno della sAD, l’ApoE4 e i fattori genetici che causano la fAD che promuovono direttamente la formazione di placche amiloidi, fornendo un collegamento mancante tra la sAD comune e la rara fAD.
Mutazioni specifiche nei geni che codificano gli enzimi per l’elaborazione della proteina precursore dell’amiloide (APP), tra cui l’APP stessa e le subunità di scissione della γ-secretasi (PS1 e PS2), promuovono direttamente lo sviluppo di fAD accelerando la formazione di placche amiloidi.
Tuttavia, circa il 99% della comune sAD ad esordio tardivo non porta mutazioni in APP o PS1/2. Al contrario, le persone che portano due copie di ApoE4 hanno un rischio dieci volte maggiore di sviluppare sAD ad esordio tardivo rispetto alle persone con ApoE3 normale. Un’altra variante, ApoE2, può ridurre significativamente il rischio di sAD.
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Anche il notevole impatto delle diverse varianti di ApoE sullo sviluppo della sAD è stato un enigma di lunga data nel campo poiché le sequenze di amminoacidi di ApoE2, ApoE3 e ApoE4 differiscono solo di 1-2 residui di amminoacidi.
I ricercatori hanno scoperto un’inibizione diretta e differenziale della scissione γ dell’APP da parte di diverse isoforme di ApoE e hanno dimostrato come gli isomeri di ApoE possono modificare il rischio di sviluppare sAD. L’ApoE2 mostra la più forte attività inibitoria sulla scissione γ dell’APP, mentre l’ApoE4 perde questa attività.
Immagine: astratto grafico Credit Neuron.
Questa scoperta fornisce l’anello mancante tra i geni di rischio di fAD e sAD, suggerendo che la scissione γ anormale di APP è la causa patogena comune di fAD e sAD. Questo studio suggerisce la regione C-terminale di ApoE come un inibitore della γ-secretasi specifico del substrato con potenziali terapeutici.
Fonte:Neuron
