Carcinoma mammario avanzato-Immagine Credit Public Domain-
Molte terapie antitumorali non producono i risultati sperati. Una ragione comune per questo è che i tumori sviluppano resistenza ai farmaci. È il caso, ad esempio, di Alpelisib, un farmaco approvato da alcuni anni in Svizzera per il trattamento del carcinoma mammario avanzato.
Un gruppo di ricerca del Dipartimento di Biomedicina dell’Università di Basilea ha ora scoperto che la perdita del gene della neurofibromina 1 (NF1) porta a una ridotta risposta all’Alpelisib. I ricercatori hanno anche scoperto che l’integratore alimentare N-acetilcisteina ripristina la sensibilità delle cellule tumorali a questo trattamento.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports Medicine l’11 aprile.
La perdita del gene innesca la resistenza
Al momento, le pazienti con carcinoma mammario avanzato e metastatico non dispongono di opzioni terapeutiche efficaci. La via di segnalazione PI3K è spesso iperattiva nel carcinoma mammario a causa di mutazioni che promuovono lo sviluppo del tumore. L’approvazione dell’inibitore PI3K Alpelisib era quindi molto attesa.
“Sfortunatamente, si è scoperto che il successo del farmaco è fortemente limitato dalla resistenza“, afferma il Professor Mohamed Bentires-Alj, capo del gruppo di ricerca. “Quindi, abbiamo urgente bisogno di scoprire di più su come nasce la resistenza”.
Quindi il suo team è andato alla ricerca delle basi genetiche della resistenza, in altre parole, cercando di scoprire quali geni erano cambiati per rendere resistenti le cellule tumorali. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni che disattivavano la produzione della proteina NF1 rendevano i tumori resistenti al trattamento con Alpelisib. È noto che NF1 sopprime la crescita dei tumori attraverso una varietà di vie di segnalazione, ma il gene non era ancora stato collegato alla resistenza all’Alpelisib.
Ulteriori esperimenti condotti dai ricercatori hanno confermato che la perdita di NF1 porta anche alla resistenza nelle cellule tumorali umane e nei tessuti coltivati dai tumori. “Quindi l’assenza di NF1 getta tutto nello scompiglio all’interno della cellula e ostacola il successo del trattamento“, afferma Bentires-Alj.
Un abbinamento promettente con un espettorante
Un’analisi mostra che la perdita di NF1 influisce sulle riserve energetiche delle cellule: “Le cellule smettono di produrre tanta energia dai mitocondri e passano ad altri percorsi di produzione di energia”, afferma l’autore principale dello studio, la dott.ssa Priska Auf der Maur.
Dati questi cambiamenti, i ricercatori hanno condotto esperimenti con il noto antiossidante N-acetilcisteina, che ha un effetto simile sul metabolismo energetico e quindi avrebbe dovuto emulare gli effetti della perdita di NF1. Questa sostanza è un noto integratore alimentare, nonché un ingrediente di molti medicinali per la tosse.
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Sorprendentemente, l’N-acetilcisteina ha avuto l’effetto opposto: ha ripristinato l’efficacia di Alpelisib nelle cellule tumorali resistenti. Anzi, l’ha aumentata. Ciò avviene tramite un ulteriore intervento in un’altra via di segnalazione che svolge anche un ruolo importante nella crescita del tumore, come hanno scoperto i ricercatori attraverso ulteriori analisi. È interessante notare che anche la perdita di NF1 gioca un ruolo nella resistenza ad altri farmaci. In questi casi potrebbe anche essere possibile una terapia di combinazione con N-acetilcisteina.
“Poiché l’N-acetilcisteina è un additivo sicuro e diffuso, questo risultato è molto rilevante per la ricerca clinica“, afferma Bentires-Alj che pensa che una combinazione di N-acetilcisteina con Alpelisib potrebbe migliorare il trattamento del carcinoma mammario avanzato. Il prossimo passo sarebbe ora quello di eseguire studi clinici con pazienti con cancro al seno per confermare gli effetti positivi osservati in laboratorio.
Fonte:Cell Reports Medicine
