In un passo significativo per il trattamento del neuroblastoma, un gruppo internazionale di ricercatori guidati dal Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), dal Winship Cancer Institute della Emory University e dal New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) Consortium, ha dimostrato che la terapia mirata con Lorlatinib è sicura ed efficace nel trattamento del neuroblastoma ad alto rischio.
I risultati, pubblicati il 3 aprile su Nature Medicine, hanno portato a un importante emendamento in uno studio clinico di fase 3 del Children’s Oncology Group (COG) che ha indicato Lorlatinib per il neuroblastoma ad alto rischio guidato da ALK di nuova diagnosi, così come un emendamento pianificato alla sperimentazione europea di fase 3 in collaborazione con la Società internazionale di oncologia pediatrica European Neuroblastoma (SIOPEN).
“I risultati di questo studio sono entusiasmanti per i pazienti con neuroblastoma ad alto rischio i cui tumori hanno un’alterazione genetica nel gene ALK e che non hanno avuto opzioni terapeutiche mirate efficaci per questo cancro spesso letale“, ha affermato l’autore senior dello studio Yael P. Mossé, MD, Professore di Pediatria presso il Cancer Center del Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP). “Questo studio è il culmine di decenni di lavoro iniziati al CHOP con la nostra scoperta iniziale delle mutazioni ALK nel neuroblastoma, nel 2008. Le difficoltà che abbiamo riscontrato nel bersagliare ALK con Crizotinib nel neuroblastoma ci hanno motivato a trovare un inibitore ALK più potente. Abbiamo iniziato a testare Lorlatinib in laboratorio nel 2013 e, come risultato di questo studio clinico, Lorlatinib è ora passato in primo piano in uno studio cardine di fase 3 COG, che si spera possa supportare l’eventuale approvazione della FDA di questo trattamento. Le profonde risposte cliniche osservate in questo studio, in una popolazione di tumori pediatrici recidivanti altamente resistenti alla terapia, ci consentono ora di offrire Lorlatinib nella cura di prima linea per i pazienti di nuova diagnosi con neuroblastoma mutato o amplificato di ALK, una popolazione nota per avere una sopravvivenza inferiore con terapia standard di cura e ad alto rischio”, ha affermato il primo co-autore dello studio e Presidente Kelly Goldsmith, MD, co-responsabile del Discovery & Developmental Therapeutics Program presso il Winship Cancer Institute della Emory University, Direttore del Neuroblastoma/MIBG Therapy Program presso l’Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children’s Healthcare di Atlanta e Professore associato di pediatria presso la Emory University School of Medicine.
Il neuroblastoma è un tumore pediatrico aggressivo che si sviluppa dalle prime cellule nervose, spesso apparendo come un tumore solido nel torace o nell’addome. La malattia rappresenta fino al 10% dei decessi per cancro infantile e i tassi di sopravvivenza sono bassi: meno del 50% dei pazienti con la malattia sopravvive e non esiste ancora una terapia curativa nota per i pazienti che soffrono di una ricaduta, nonostante i recenti miglioramenti nella nostra comprensione di questa malattia e lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche. Una malattia notoriamente difficile da curare, il neuroblastoma è caratterizzato da una varietà di tipi e sottotipi causati da mutazioni genetiche separate e interagenti, che non fanno che aumentare la complessità nell’ideazione di terapie razionali ed efficaci.
Una scoperta cruciale
Nel 2008, il Dottor Mossé e colleghi hanno scoperto che il gene della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) causa la maggior parte dei rari casi di neuroblastoma ereditario. Da allora, lei e colleghi di tutto il mondo hanno studiato come le mutazioni nel gene ALK portino a diversi tipi di neuroblastoma non ereditario. Ricerche successive hanno dimostrato che i cambiamenti anomali dell’ALK guidano circa il 20% dei neuroblastomi ad alto rischio di nuova diagnosi e che questa frequenza è sostanzialmente più alta tra i pazienti con recidiva.
Sulla base della scoperta del Dr. Mossé, nel 2009 Children’s Oncology Group COG, ha lanciato uno studio clinico per bambini con neuroblastoma che ha riproposto Crizotinib, un inibitore ALK che era già stato approvato dalla FDA per il trattamento di adulti con un sottotipo di cancro ai polmoni causato da anomalie nel gene ALK. Questo studio cardine di fase 1/2 ha portato all’approvazione da parte della FDA di Crizotinib per i pazienti pediatrici con linfoma anaplastico a grandi cellule ALK+ recidivato/refrattario e per i pazienti pediatrici con tumori miofibroblastici infiammatori ALK+ non resecabili/recidivanti.
Trattamento di nuova generazione
Tuttavia, sebbene Crizotinib abbia dimostrato tassi di risposta impressionanti in altri tumori guidati da ALK, i dati dello studio COG di fase 2 hanno mostrato che i bambini con neuroblastoma avevano un tasso di risposta di solo il 15% circa, sottolineando la necessità di un inibitore ALK di nuova generazione più efficace.
Dopo aver esaminato numerosi agenti anti-ALK, i ricercatori hanno scoperto nei test preclinici che Lorlatinib, un inibitore di ALK e ROS-1, ha superato i risultati osservati con Crizotinib. Sfruttando questi dati, i ricercatori sono stati in grado di testare la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antitumorale di lLorlatinib in uno studio di fase 1 del NANT Consortium first-in-child su bambini adolescenti e adulti con neuroblastoma refrattario/recidivante guidato da ALK.
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I nuovi approcci sono promettenti
Nello studio NANT di fase 1, i ricercatori hanno scoperto che Lorlatinib somministrato da solo o in combinazione con la chemioterapia era sicuro e tollerabile nei pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con neuroblastoma indotto da ALK recidivante/refrattario. Lorlatinib ha dimostrato attività clinica in pazienti di tutte le età che ospitano le tre mutazioni ALK hotspot specifiche del neuroblastoma, compresi i pazienti che avevano precedentemente ricevuto altri inibitori ALK.
Circa il 30% dei pazienti di età inferiore ai 18 anni ha risposto al farmaco e circa il 67% dei pazienti di età superiore ai 18 anni ha risposto. I pazienti di età inferiore ai 18 anni hanno avuto una risposta migliore in combinazione con la chemioterapia, con il 63% dei pazienti che ha risposto al trattamento combinato. I ricercatori hanno notato che i pazienti più giovani trattati con lorlatinib da solo, in particolare quelli con amplificazione di un oncogene chiamato MYCN, hanno avuto meno risposte rispetto ai pazienti più anziani.
Sospettano che ciò possa riflettere l’eterogeneità all’interno del tumore in questi pazienti e indicano che per i pazienti con mutazioni MYCN, il Lorlatinib da solo sarà insufficiente, ma è promettente se somministrato in combinazione con la chemioterapia. Spostare rapidamente questo farmaco in anticipo per il sottogruppo di pazienti con alterazioni ALK offre l’opportunità di perseguire un fattore chiave di questa malattia per prevenire le ricadute.
Il profilo di sicurezza di Lorlatinib in tutte le età era simile per portata e grado a quelli riportati negli studi che hanno esaminato Lorlatinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. I pazienti con neuroblastoma che utilizzavano Lorlatinib hanno anche sperimentato aumento di peso e aumento dei lipidi circolanti, ma questi erano gestibili con cure di supporto e gestione della dieta.
Fonte: Nature Medicine
