Rene policistico: verso terapie geniche per il trattamento

Rene policistico-Immagine Credit Public Domain-

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la più comune malattia genetica potenzialmente letale: circa mezzo milione di persone nei soli Stati Uniti ne soffre. Non esiste una cura, ma una nuova ricerca potrebbe aprire la porta a nuove terapie geniche per il trattamento della maggior parte dei casi della malattia.

Da diversi decenni, i ricercatori sanno che le mutazioni nel gene PKD1, che codifica per la proteina policistina-1 (PC1), possono causare la malattia in circa l’80% dei casi. Tuttavia, la proteina è troppo grande per essere modificata attraverso strategie di terapia genica.

Ora, un gruppo di ricerca guidato da Laura Onuchic, MD, ricercatrice post-dottorato presso il Dipartimento di fisiologia cellulare e molecolare della Yale e Michael Caplan, MD, Ph.D., Presidente e Professore di fisiologia cellulare e molecolare del CNH e Professore di biologia cellulare, ha scoperto che solo un piccolo pezzo di questa proteina potrebbe contenere la chiave per prevenire la malattia. Questa scoperta potrebbe portare a opportunità per sviluppare una nuova classe di terapie. Il team ha pubblicato i suoi risultati il ​​30 marzo su Nature Communications.

“La nostra ricerca mostra che un minuscolo frammento della proteina PC1 – solo 200 aminoacidi dalla coda di quella proteina – è sufficiente per sopprimere la malattia in un modello di topo“, afferma Caplan, che è stato il principale ricercatore dello studio. “Il nostro lavoro fornirà nuove informazioni sui meccanismi alla base della malattia del rene policistico e rivelerà nuove strade per lo sviluppo di terapie”.

La malattia del rene policistico ADPKD è una malattia genetica che colpisce circa una persona su 1.000. I reni colpiti sviluppano cisti che crescono di numero e dimensioni. Ciascuno dei nostri reni ha circa un milione di nefroni. Nella malattia, nel corso di decenni, alcuni di questi nefroni si sviluppano in grandi cisti piene di liquido che spiazzano il tessuto normale. Nel tempo, questo può comprimere e degradare la porzione funzionale del rene, portando alla perdita della funzione renale.

“A quel punto, i reni di un paziente sono molto grandi, possono avere le dimensioni di un pallone da calcio”, afferma Onuchic, che è il primo autore dello studio. In confronto, un rene normale ha le dimensioni di un pugno.

Circa la metà delle persone con la malattia del rene policistico sperimenterà insufficienza renale che richiede la dialisi o un trapianto di rene. Inoltre, la malattia può essere trasmessa dai genitori ai figli: se un genitore è portatore, è probabile che metà dei figli ne sia affetta. 

Vedi anche:Cisti renali e malattia del rene policistico: qual’è la differenza?

Poco più di un anno fa, un team guidato da Stefan Somlo, MD, CNH Long Professor of Medicine (Nephrology) e Professore di genetica, ha scoperto che se rimuovevano la proteina PC1 nei modelli murini, i reni si ingrandivano. Dopo che la proteina è stata riespressa, i reni sono tornati alla normalità.

“I ricercatori hanno fatto un bellissimo esperimento dimostrando che nei modelli murini di malattia del rene policistico che hanno enormi cisti nei loro reni, anche quando quelle cisti si sono già sviluppate, riattivare l’espressione della proteina PC1 normale fa scomparire le cisti“,dice Caplan.

“Il problema con questa strategia terapeutica è che questa proteina è lunga 4300 aminoacidi“, aggiunge Onuchic. “È troppo grande per la consegna del gene“. “La soluzione”, dicono Onuchic e Caplan, “potrebbe essere quella di ridurre la terapia genica per l’ADPKD a una scala gestibile”.

I ricercatori usano la terapia genica per cercare di prendere la sequenza che codifica il loro gene di interesse e farlo esprimere nelle cellule desiderate. Questo di solito coinvolge vettori virali. “I virus possono essere i cavalli di Troia che trasportano il tuo gene di interesse nella cellula in cui devi inserirlo, ma quei virus hanno solo una certa quantità di spazio nel loro tronco“, afferma Caplan.

Poiché ‘la proteina PC1 è massiccia‘, ciò pone un problema per il trattamento della malattia del rene policistico. “PC1 è troppo grande per stare nel Maggiolino Volkswagen che è la maggior parte dei vettori di terapia genica, ma ora solo questo pezzo di 200 aminoacidi può stare nel vano portaoggetti”, spiega il ricercatore.

Nel nuovo studio, il team ha utilizzato un modello di topo geneticamente modificato per poter disattivare i geni associati alla malattia del rene policistico. In altre parole, i ricercatori hanno indotto geneticamente la malattia in questi modelli creando mutazioni nei genomi dei topi. Di conseguenza, i modelli hanno sviluppato cisti.

Quindi, il team ha attivato l’espressione del frammento della proteina lungo 200 amminoacidi. “Immagina di premere un interruttore della luce in cui una luce si spegne e una luce si accende”, afferma Caplan. “Stiamo disattivando il normale gene della malattia del rene policistico e attivando l’espressione di questo minuscolo pezzo di proteina”.

Il team ha scoperto che questa strategia ha ridotto drasticamente le dimensioni delle cisti. “Anche se ci siamo sbarazzati dell’intera proteina PC1, che normalmente causerebbe una malattia del rene policistico significativa, basta accendere questo minuscolo pezzo per sopprimere la malattia”, dice il ricercatore.

Inoltre, il team ha svelato indizi sul meccanismo alla base del motivo per cui questo piccolo pezzo è sufficiente da solo. Attraverso l’immunoprecipitazione, i ricercatori hanno utilizzato un anticorpo per isolare la proteina, quindi hanno utilizzato la spettrometria di massa per identificare quali proteine ​​interagiscono con essa. Hanno scoperto che una proteina mitocondriale chiamata Nicotinamide Nucleotide Transhydrogenase (NNT) interagisce con il frammento PC1.

“Da un punto di vista della biologia di base, questo ci dice qualcosa di completamente nuovo su ciò che fa la proteina del rene policistico e apre un’intera strada per studiare la sua normale funzione”, afferma Caplan.

Il team prevede di continuare a perseguire l’uso della terapia genica, inizialmente nei modelli murini, solo per il pezzo da 200 amminoacidi, con la speranza che un giorno il loro lavoro possa essere di beneficio per gli esseri umani. “Da un punto di vista terapeutico, è davvero eccitante che, si spera, riusciremo almeno a rallentare la progressione della malattia”, afferma Onuchic.

Fonte:Nature Communications