Cancro-Immagine: illustrazione del legame tra telomeri corti e cancro squamoso. Attestazione: Jennifer Fairman-
Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano che il loro studio ventennale su oltre 200 persone con sindromi di invecchiamento precoce causate da telomeri anormalmente corti o sequenze di DNA ripetitive accorciate alle estremità dei cromosomi, può ribaltare il dogma scientifico di lunga data e risolvere studi contrastanti su come e se i telomeri corti contribuiscono al rischio di cancro.
La ricerca, che ha il potenziale per guidare i trattamenti e lo screening del cancro tra le persone con sindromi da telomeri corti, appare nel numero del 10 aprile di Cancer Cell.
Per decenni, alcuni studi su modelli animali e cellule hanno collegato l’esistenza di telomeri estremamente corti con l’instabilità dei cromosomi, le strutture a forma di X che ospitano i geni. Tale instabilità è una caratteristica comune delle cellule tumorali.
Il nuovo studio suggerisce che l’instabilità cromosomica potrebbe non essere la ragione per cui le persone con sindromi da telomeri corti sono inclini a un piccolo, ma aumentato rischio di alcuni tipi di tumori solidi. Piuttosto, i ricercatori affermano che la predisposizione al cancro in questi pazienti può essere collegata a cellule del sistema immunitario che invecchiano e muoiono o svaniscono prematuramente.
“Questo studio rivela quanto sia incredibilmente importante il sistema immunitario nel sorvegliare le nostre cellule per il rischio di cancro mentre invecchiamo”, afferma Mary Armanios, MD, Professore di oncologia e Direttore del centro telomeri presso il Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e Professore di medicina, genetica, biologia molecolare e patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
I telomeri si accorciano naturalmente con l’età. Le persone i cui telomeri sono molto troncati, pari o inferiori al 10° percentile della lunghezza dei telomeri umani, presentano alcuni tratti di invecchiamento precoce. I loro capelli diventano grigi in giovane età, per esempio e sviluppano fibrosi polmonare o cicatrizzazione dei polmoni, prima della maggior parte delle persone.
Sebbene le sindromi da telomeri corti siano relativamente rare, si stima che circa il 50% delle persone con il tipo più comune di fibrosi polmonare abbia telomeri corti.
Per il nuovo studio, Armanios e l’oncologa pediatrica Kristen Schratz, MD, hanno tenuto traccia di circa 226 persone con sindromi da telomeri corti viste e diagnosticate presso il Johns Hopkins Hospital e altri Ospedali negli Stati Uniti tra il 2003 e il 2022. Più della metà dei partecipanti erano maschi e la loro età media era di 50 anni alla fine dello studio.
Nel corso dei due decenni, 35 persone (15%) nel gruppo hanno sviluppato il cancro, quasi tutte identificate in età adulta. Ventuno avevano tumori del sangue, sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta, entrambe da tempo associate a sindromi da telomeri corti.
Dei 35, 16 hanno sviluppato tumori solidi e 14 di questi erano tumori squamosi, compresi quelli della bocca, dell’ano e della pelle che possono svilupparsi anche nelle persone il cui sistema immunitario è soppresso. La metà di questi tumori è stata diagnosticata precocemente e rimossa chirurgicamente.
“Il numero di tumori era inferiore a quello che ci si aspetterebbe se i telomeri corti alimentassero l’instabilità del genoma e questi non sono i tipi di tumori che ci si aspetterebbe nelle persone con sindromi che imitano l’invecchiamento precoce”, afferma Armanios.
“Inoltre, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato tumori solidi (13 su 14) erano maschi e le ragioni molecolari per cui i maschi con telomeri corti tendono a sviluppare questi tumori meritano ulteriori studi”, afferma Armanios.
Durante l’arco di 20 anni, le statistiche sulla popolazione suggeriscono che le 226 persone nello studio avrebbero dovuto sperimentare circa 19 casi dei tumori letali più comuni per lo più associati all’invecchiamento, inclusi tumori del polmone, del colon, del pancreas, del rene, della vescica e dell’utero.
I ricercatori hanno sequenziato l’intero genoma di otto dei tumori squamosi per cercare l’instabilità cromosomica e hanno scoperto che nessuna parte dei cromosomi si era fusa o scambiata con altri cromosomi che sono i principali segni distintivi dell’instabilità cromosomica. “In effetti, questi tumori sembrano avere una minore instabilità cromosomica rispetto a tumori squamosi comparabili che insorgono in persone senza sindromi da telomeri corti“, afferma Armanios.
Osservando più da vicino il sistema immunitario dei 14 pazienti con tumori squamosi, 12 avevano livelli di cellule T che erano al di sotto dell’intervallo mediano per le persone.
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In una serie correlata di esperimenti con un gruppo di topi geneticamente modificati per avere telomeri corti, i ricercatori hanno trovato basse quantità di cellule immunitarie che combattono il cancro, simili ai livelli nelle persone con telomeri corti. I topi con telomeri corti non erano in grado di combattere i tumori impiantati a lungo termine né potevano reclutare cellule T in modo efficace nel sito del tumore.
“I nostri dati suggeriscono che le persone con telomeri corti possono avere una minore incidenza della maggior parte dei tumori, con alcuni tumori che si verificano in un piccolo sottogruppo“, afferma Armanios, che aggiunge che i telomeri corti potrebbero non destabilizzare i genomi delle persone, ma in rari casi, influenzare la capacità di T -cellule di espandere e mantenere la loro memoria per combattere il cancro a lungo termine.
Armanios afferma che i risultati aiuteranno i medici a indirizzare lo screening del cancro a individui ad alto rischio con telomeri corti ed evitare di esporli a farmaci immunosoppressori in eccesso noti per aumentare il rischio di infezione.
Oltre ad Armanios e Schratz, altri ricercatori che contribuiscono allo studio sono Diane Flasch, Wentao Yang e Jinghui Zhang del St. Jude Children’s Research Hospital; Robert Vonderheide dell’Università della Pennsylvania; e Christine Atik, Zoe Cosner, Amanda Blackford, Dustin Gable, Paz Vellanki, Zhimin Xiang, Valeriya Gaysinskaya e Lisa Rooper della Johns Hopkins.
Fonte:Medicalxpress
