Microbioma intestinale-Immagine:
La disbiosi del microbioma intestinale è una condizione di squilibrio microbico causata da una crescita eccessiva di batteri “cattivi” all’interno dell’intestino, che ne provocano l’irritazione.
In una recente revisione pubblicata sull’International Journal of Molecular Sciences, i ricercatori in Canada studiano l’impatto della disbiosi del microbiota intestinale sull’incidenza della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
La malattia cardiovascolare aterosclerotica è una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo. È necessaria una comprensione dettagliata dell’associazione tra il microbioma intestinale e lo sviluppo dell’aterosclerosi per sviluppare strategie preventive e terapeutiche, nonché per gestire i fattori chiave che aumentano il rischio di CVD, tra cui diabete, ipertensione, fumo, stile di vita sedentario e dislipidemia.
Precedenti studi hanno riportato che il microbiota intestinale è coinvolto in modo critico nello sviluppo dell’aterosclerosi. I metaboliti intestinali essenziali, come la trimetilammina N-ossido (TMAO), i lipopolisaccaridi (LPS), gli acidi grassi a catena corta (SCFA) e gli acidi biliari di tipo secondario sono correlati alla gravità della cardiopatia ischemica.
Vie metaboliche della disbiosi del microbioma intestinale che portano all’aterosclerosi
L’aumento dell’assunzione dietetica di fenilalanina, betaina, L-carnitina e colina determina un aumento della secrezione di trimetilammina (TMA) dall’intestino e di TMAO dal fegato. Ciò riduce il trasporto inverso del colesterolo (RCT) e aumenta la formazione di cellule schiumose nelle placche di colesterolo, la reattività piastrinica e la disfunzione endoteliale.
La ridotta produzione di cellule progenitrici endoteliali (EPC) è associata all’attivazione dell’inflammasoma contenente il dominio pirina 3 (NLRP3) della famiglia del recettore di oligomerizzazione che lega i nucleotidi, che aumenta i livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle vie mitocondriali.
Un’elevata secrezione di acido biliare di tipo secondario si verifica nell’intestino mediante deconiugazione dell’acido chenodesossicolico e dell’acido colico. Le molecole di acido biliare di tipo secondario consentono l’assorbimento di vitamine e lipidi liposolubili, oltre ad attivare il recettore 5 accoppiato a proteine Takeda G (TGR-5) e il recettore farnesoide X (FXR). Questi recettori modulano il metabolismo del colesterolo e del glucosio, oltre ad attivare la via del fattore nucleare kappa B (NF-κB), aumentando così il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α), l’interleuchina 1 (IL-1), IL-6 e Livelli di IL-8.
I livelli di TGR-5 aumentano l’espressione del peptide 1 (GLP-1) simile al glucagone, migliorando così la tolleranza al glucosio. L’attività del percorso NF-κB è potenziata da LPS, che sono endotossine batteriche identificate da percorsi immunologici innati attraverso il recettore toll-like-4 (TLR-4), che è un recettore di riconoscimento del modello (PRR).
Comparativamente, gli SCFA come acetato, propionato e butirrato prevengono l’aterosclerosi e sono generati dalla digestione di carboidrati complessi da batteri intestinali come Faecalibacterium prausnitzii , Roseburia intestinalis e Anaerostipes butyraticus. Gli SCFA inibiscono la via NF-κB attraverso una maggiore produzione di linfociti T regolatori (Treg) e la soppressione dell’istone deacetilasi (HDAC) e una maggiore stabilità della barriera intestinale.
I lipopolisaccaridi sono anche riconosciuti dalle proteine del recettore, come la proteina legante il lipopolisaccaride (LBP), il cluster di differenziazione-14 (CD-14) e la proteina di differenziazione mieloide-2 (MD-2).
I recettori, che sono ampiamente espressi sulle cellule dei macrofagi, attivano e successivamente aumentano l’espressione delle molecole di protein chinasi, tra cui il fattore di differenziazione mieloide-88 (MyD88) e la chinasi associata al recettore IL-1 (IRAK-1).
L’acido fenilacetico rilasciato dall’intestino porta ad una maggiore espressione di fenilacetilglutamina (PAGln) dalla glutammina e dall’attivazione piastrinica. PAGln migliora la risposta piastrinica, con un conseguente aumento del potenziale di trombosi che causa ASCVD.
Inoltre, PAGln trasmette eventi cellulari attraverso recettori accoppiati a proteine G come i recettori adrenergici α-2A, 2B e beta-2 (β2). PAGln accelera anche la produzione di trombi e i tassi di occlusione dei vasi.
Vedi anche:Depressione e microbioma intestinale: spiegato il collegamento
Dieta e aterosclerosi
Una dieta a basso contenuto di fibre è collegata a una minore concentrazione di SCFA nel sangue, in particolare quella di butirrato. Ciò può aggravare la disbiosi del microbioma intestinale e l’infiammazione attraverso la fuoriuscita di tossine di origine batterica come LPS. Questa infiammazione può causare ipertensione, diabete, aterosclerosi, sindrome coronarica acuta o infarto del miocardio.
LPS induce la generazione di ROS mediante l’attivazione della nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, aumentando così l’espressione di IL-6, IL-8 e TNF-α. Il butirrato aumenta la stabilità della placca riducendo il rilascio di ossido nitrico (NO) e ROS dai macrofagi e riduce la produzione di molecole infiammatorie, come la metalloproteinasi-2 della matrice (MMP-2), la molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM-1) e la chemiotassi proteina-1.
Una moderna dieta occidentalizzata è ricca di carne rossa, pesce e uova rilascia colina e L-carnitina che di conseguenza aumentano la generazione batterica di TMA. La TMA subisce l’ossidazione per formare la TMAO nei tessuti epatici attraverso l’attività della monoossigenasi 3 (FMO3) contenente flavina.
I pazienti ipertesi hanno una minore varietà e ricchezza microbica, con conte ridotte di Lactobacillus e conte elevate di Klebsiella e Prevotella rispetto agli individui sani. Questa disbiosi provoca infiammazione.
Gli SCFA possono abbassare la pressione sanguigna grazie ai loro effetti antinfiammatori e vasorilassanti, mentre il TMAO provoca ipertensione a causa dei suoi effetti protrombotici, proaterogenici e di prolungamento dell’attività dell’angiotensina-II.
Il TMAO inoltre irrigidisce le arterie carotidi e l’aorta, riduce i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C), aumenta l’accumulo di colesterolo nelle cellule e aumenta i rischi di obesità, dislipidemia e complicanze del diabete di tipo 2. Inoltre, il TMAO aumenta l’espressione dei recettori dei macrofagi, CD-36 e del recettore scavenger-A (SR-A), tutti collegati all’aterosclerosi. Il TMAO induce l’infiammazione vascolare aumentando il reclutamento dei leucociti nelle cellule endoteliali attraverso l’attività del recettore accoppiato a proteine G (GPCR) e una maggiore attività della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK).
Conclusioni
L’attuale studio chiarisce l’impatto della disbiosi del microbioma intestinale sullo sviluppo dell’aterosclerosi. Questi risultati indicano che gli acidi biliari secondari e gli SCFA proteggono dalla dislipidemia, mentre altri metaboliti, come TMAO e LPS, aumentano i livelli di colesterolo.
