SLA-Immagine: un’illustrazione delle connessioni tra le fibre muscolari e un motoneurone, l’ultimo dei quali si basa su proteine cruciali per creare e inviare segnali alle fibre per contrarsi, con conseguente movimento. In alcune malattie, come la SLA, queste proteine vengono perse, i neuroni muoiono e ne risulta la paralisi. Credit: Somatic Movement Center-
Praticamente in tutte le persone con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e fino alla metà di tutti i casi di malattia di Alzheimer (AD) e demenza frontotemporale, una proteina chiamata TDP-43 viene persa dalla sua posizione normale nel nucleo della cellula. A sua volta, questo innesca la perdita di stathmin-2, una proteina cruciale per la rigenerazione dei neuroni e il mantenimento delle loro connessioni alle fibre muscolari, essenziali per la contrazione e il movimento.
Scrivendo nel numero di Science del 16 marzo 2023, un team di scienziati, guidato dall’autore senior dello studio Don Cleveland, Ph.D., Distinguished Professor of Medicine, Neurosciences and Cellular and Molecular Medicine presso la University of California San Diego School of Medicine, con i colleghi e altre Istituzioni, dimostra che la perdita di stathmin-2 può essere salvata utilizzando farmaci che ripristinano la normale elaborazione dell’RNA codificante per le proteine.
“Con i modelli murini che abbiamo progettato per processare in modo errato i loro RNA che codificano stathmin-2, come in queste malattie umane, dimostriamo che la somministrazione di uno dei farmaci di design DNA nel fluido che circonda il cervello e il midollo spinale, ripristina i normali livelli di stathmin-2 in tutto il sistema nervoso”, ha detto Cleveland.
Cleveland è ampiamente accreditato per aver sviluppato il concetto di farmaci di design a DNA, che agiscono per attivare o disattivare i geni associati a molte malattie degenerative dell’invecchiamento del sistema nervoso umano e a condizioni come la SLA, AD, malattia di Huntington e cancro.
Diversi farmaci a DNA sono attualmente in sperimentazione clinica per molteplici malattie. Uno di questi farmaci è stato approvato per il trattamento di una malattia neurodegenerativa infantile chiamata atrofia muscolare spinale.
Il nuovo studio si basa sulla ricerca in corso di Cleveland e altri per quanto riguarda il ruolo e la perdita di TDP-43, una proteina associata a SLA, AD e altri disturbi neurodegenerativi. Nella SLA, la perdita di TDP-43 ha un impatto sui motoneuroni che innervano e innescano la contrazione dei muscoli scheletrici, provocandone la degenerazione, che alla fine porta alla paralisi.
“In quasi tutti i casi di SLA, c’è aggregazione di TDP-43, una proteina che funziona nella maturazione degli intermedi dell’RNA che codificano molte proteine. L’attività ridotta di TDP-43 causa un errato assemblaggio della stathmin-2 che codifica l’RNA, una proteina necessario per il mantenimento della connessione dei motoneuroni al muscolo“, ha affermato Cleveland.
“Senza stathmin-2, i motoneuroni si disconnettono dai muscoli, guidando la paralisi che è caratteristica della SLA. Quello che abbiamo ora scoperto è che possiamo imitare la funzione di TDP-43 con un farmaco di design DNA, ripristinando così il corretto livello di stathmin-2 RNA e proteine nel sistema nervoso dei mammiferi .”
Nello specifico, i ricercatori hanno modificato i geni nei topi affinchè possano contenere sequenze del gene umano STMN2 e poi hanno iniettato oligonucleotidi antisenso, piccoli frammenti di DNA o RNA che possono legarsi a specifiche molecole di RNA, bloccando la loro capacità di produrre una proteina o cambiando il modo in cui vengono assemblati i loro RNA finali, nel liquido spinale cerebrale. Le iniezioni hanno corretto l’elaborazione errata del pre-mRNA di STMN2 e ripristinato l’espressione della proteina stathmin-2 completamente indipendente dalla funzione TDP-43.
“I nostri risultati gettano le basi per una sperimentazione clinica per ritardare la paralisi nella SLA mantenendo i livelli di proteina stathmin-2 nei pazienti che utilizzam il nostro farmaco di design DNA”, ha affermato Cleveland.
Fonte:Science
