Autismo-Immagine Credit Public Domain-
Sebbene l’autismo sia un comune disturbo dello sviluppo neurologico, i molteplici fattori alla base della sua insorgenza non sono ancora del tutto chiari. I modelli animali di autismo idiopatico, in particolare i topi, vengono spesso utilizzati per aiutare i ricercatori a comprendere i complicati meccanismi alla base del disturbo, con BTBR/J che è il modello murino più comunemente utilizzato al mondo.
Ora, una collaborazione di ricerca internazionale che ha coinvolto il Professor Takumi Toru dell’Università di Kobe e la ricercatrice Chia-wen Lin e colleghi, ha fatto nuove scoperte sull’insorgenza dell’autismo nei modelli murini.
Immagine: Figura 1.a. Confronti della struttura cerebrale dei seguenti topi: A sinistra: BTBR/R e B6 (topo normale), Al centro: Confronto tra BTBR/J e B6, A destra: BTBR/J e BTBR/R. B. Imaging del tensore di diffusione per confrontare le differenze nelle fibre nervose. Il rosso indica le regioni del cervello che erano più grandi o avevano un numero maggiore di fibre nervose nei topi BTBR/J rispetto a B6 (immagini a sinistra e al centro) o BTBR/R (immagine a destra). Al contrario, il blu indica le regioni del cervello nei topi BTBR/J che erano relativamente più piccole o avevano un numero ridotto di fibre nervose. Queste scansioni hanno rivelato differenze particolarmente significative tra il corpo calloso dei topi BTBR/J e BTBR/R. Credito: psichiatria molecolare (2023). DOI: 10.1038/s41380-023-01999-z
Nella loro serie dettagliata di esperimenti e analisi di topi BTBR/J e dell’altra sottospecie BTBR/R, i ricercatori hanno rivelato che l‘attivazione di retrovirus endogeni aumenta la suscettibilità del feto all’autismo. Hanno anche scoperto che BTBR/R mostra comportamenti simili all’autismo senza una ridotta capacità di apprendimento, rendendolo un modello di autismo più accurato rispetto al modello BTBR/J ampiamente utilizzato.
Questi risultati della ricerca sono stati pubblicati su Molecular Psychiatry il 7 marzo 2023.
Si spera che ulteriori ricerche contribuiranno a una migliore classificazione dei tipi di autismo, nonché alla creazione di nuove strategie di trattamento per i disturbi dello sviluppo neurologico.
L’autismo (disturbo dello spettro autistico) è un disturbo del neurosviluppo che rimane in gran parte inesplorato nonostante il rapido aumento del numero di pazienti.
L’autismo è fortemente correlato a fattori genetici e può essere causato da anomalie nella struttura del DNA, come variazioni del numero di copie. I modelli animali, in particolare i topi, sono spesso utilizzati nella ricerca per illuminare la patologia dell’autismo. Tra questi modelli, BTBR/J è un modello murino dell’insorgenza naturale dell’autismo comunemente utilizzato. Gli studi hanno riportato varie anomalie nei topi BTBR/J, inclusa la compromissione del corpo calloso (che collega gli emisferi sinistro e destro del cervello) e un’eccessiva segnalazione del sistema immunitario. Tuttavia, non è del tutto chiaro perché questo particolare lignaggio mostri anomalie comportamentali di tipo autistico.
Lo scopo del presente studio era di far luce sul meccanismo di insorgenza di queste anomalie comportamentali di tipo autistico conducendo un’analisi comparativa su BTBR/J e la sua sottospecie BTBR/R.
Prima di tutto, i ricercatori hanno condotto scansioni MRI su topi BTBR/J e BTBR/R per studiare le differenze strutturali in ciascuna regione del cervello. I risultati hanno rivelato differenze tra i topi BTBR/J e BTBR/R in 33 regioni, inclusa l’amigdala. Una differenza particolarmente importante scoperta è stata che anche se il corpo calloso di BTBR/J è compromesso, quello di BTBR/R è normale (Fig. 1).
Successivamente, il gruppo di ricerca ha utilizzato il metodo dell’array CGH per confrontare le variazioni del numero di copie di BTBR/R con quelle di un normale modello murino (B6). I ricrercatori hanno rivelato che i topi BTBR/R avevano livelli significativamente aumentati di retrovirus endogeni (ERV) rispetto ai topi B6 (Fig. 2 a-c). Inoltre, i test qRT-PCR hanno rivelato che questi retrovirus sono stati attivati nei topi BTBR/R (come mostrato in Fig. 2d). D’altra parte, nei topi B6 non vi è stato alcun cambiamento nell’espressione di LINE ERV (che è classificato nella stessa sequenza ripetitiva), indicando che questa attivazione retrovirale è specifica del BTBR (Fig. 2e).
Successivamente, i ricercatori hanno effettuato l’analisi dell’RNA unicellulare sul tessuto di topi BTBR embrionali (sull’AGM e sul sacco vitellino). I risultati forniscono la prova dell’attivazione di ERV nei topi BTBR, poiché sono stati osservati cambiamenti di espressione in un gruppo di geni a valle di ERV.
Infine, i ricercatori hanno studiato a fondo le differenze tra BTBR/J e BTBR/R a livello comportamentale. I topi BTBR/R erano meno ansiosi di BTBR/J e mostravano cambiamenti qualitativi nelle vocalizzazioni ecografiche, che vengono misurate come un modo per valutare l’abilità comunicativa nei topi (Fig. 4a-f). I topi BTBR / R hanno anche mostrato comportamenti più autopulenti e hanno seppellito più biglie nel test di seppellimento(Fig. 4g, h). Questi due test sono stati progettati per rilevare anomalie comportamentali ripetitive negli individui autistici.
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Dai risultati è chiaro che BTBR/R mostra comportamenti più ripetitivi (cioè è più sintomatico) rispetto a BTBR/J. Il test di interazione sociale a 3 camere, che misura quanto un topo si avvicinerà a un altro topo, ha anche rivelato deficit sociali più pronunciati nei topi BTBR/R rispetto ai topi BTBR/J (Fig. 4i). Inoltre, è stato utilizzato un labirinto di Barnes per condurre un test di apprendimento spaziale, in cui i topi BTBR/J hanno mostrato una ridotta capacità di apprendimento rispetto ai topi B6 (topi normali). I topi BTBR/R, d’altra parte, hanno mostrato capacità simili a B6 (Fig. 4j).
Nel complesso, lo studio ha rivelato che l’attivazione del retrovirus fa aumentare le varianti del numero di copie nei topi BTBR, il che porta alle differenze nel comportamento e nella struttura cerebrale osservate nei topi BTBR/J e BTBR/R (Fig. 5).
I topi BTBR/J sono ampiamente utilizzati dai ricercatori come modello murino di autismo. Tuttavia, i risultati di questo studio evidenziano l’utilità dell’altro lignaggio di topi BTBR/R perché mostrano un comportamento simile all’autismo senza capacità di apprendimento spaziale compromessa. I risultati suggeriscono anche che potrebbe essere possibile sviluppare nuovi trattamenti per l’autismo che sopprimono l’attivazione di ERV. Inoltre, è necessario classificare i sottotipi di autismo in base al loro meccanismo di insorgenza che è un primo passo fondamentale verso l’apertura di nuove vie di trattamento per l’autismo.
Fonte:Molecular Psychiatry
