Fumarato idratasi-Immagine Credit Wikipedia-
Un nuovo studio mostra per la prima volta una connessione tra un metabolita mitocondriale chiamato fumarato idratasi e l’attivazione di una risposta infiammatoria. I mitocondri sono unità funzionali delle nostre cellule che svolgono compiti importanti, cioè reazioni chimiche, per il funzionamento della cellula. Uno di questi compiti è la produzione di energia necessaria per la crescita e la riproduzione delle cellule. Se alcune reazioni chimiche nel mitocondrio cambiano, si verificano malattie.
Ad esempio, le carenze di fumarato idratasi (FH) nel ciclo di Krebs, una delle vie metaboliche più importanti nei mitocondri, causano una forma aggressiva di cancro del rene negli esseri umani. La perdita di FH porta all’accumulo della molecola fumarato, che contribuisce allo sviluppo del cancro. Per questo motivo, il fumarato è chiamato metabolita oncogenico, o “oncometabolita” in breve.
Il gruppo di ricerca guidato dal Professor Alexander von Humboldt Dr Christian Frezza, precedentemente all’Università di Cambridge (Regno Unito) e ora al CECAD Cluster of Excellence for Aging Research presso l’Università di Colonia, ha ora sviluppato insieme un nuovo modello di topo e cellula con il gruppo di ricerca guidato dal Professor Prudent dell’Università di Cambridge per approfondire la comprensione del carcinoma renale aggressivo. Nei modelli, il silenziamento del gene fumarato idratasi può essere controllato temporalmente dagli scienziati. Utilizzando una combinazione di tecniche di imaging ad alta risoluzione e precisi esperimenti biochimici, gli scienziati hanno dimostrato che il fumarato provoca danni mitocondriali. Questo a sua volta induce il rilascio di materiale genetico dei mitocondri in piccole vescicole chiamate vescicole di derivazione mitocondriale. Queste vescicole piene di DNA mitocondriale (mtDNA) e RNA (mtRNA) innescano una reazione immunitaria che alla fine porta all’infiammazione. Lo studio, “Il fumarato induce il rilascio vescicolare del mtDNA per guidare l’immunità innata”, è stato pubblicato su Nature.
Astratto:
“Le mutazioni nella fumarato idratasi (FH) causano leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali. La perdita di FH nel rene provoca diverse cascate di segnalazione oncogenica attraverso l’accumulo dell’oncometabolita fumarato. Tuttavia, sebbene siano state descritte le conseguenze a lungo termine della perdita di FH, la risposta acuta non è stata finora studiata. Qui abbiamo generato un modello murino inducibile per studiare la cronologia della perdita di FH nel rene. Mostriamo che la perdita di FH porta ad alterazioni precoci della morfologia mitocondriale e al rilascio di DNA mitocondriale (mtDNA) nel citosol, dove innesca l’attivazione della sintasi ciclica GMP-AMP (cGAS)-stimolatore dei geni dell’interferone (STING)- TANK-binding chinasi 1 (TBK1) e stimola una risposta infiammatoria che è anche parzialmente dipendente dal gene I inducibile dall’acido retinoico (RIG-I). Meccanicisticamente, mostriamo che questo fenotipo è mediato dal fumarato e si verifica selettivamente attraverso vescicole derivate dai mitocondri in un modo che dipende dall’ordinamento nexin 9 (SNX9). In questo lavoro, abbiamo dimostrato che il fumarato provoca un rimodellamento della rete mitocondriale, il rilascio di mtDNA nel citosol e l’attivazione della risposta immunitaria innata“.
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Inoltre, un gruppo del Trinity Biomedical Sciences Institute di Dublino guidato dal Professor Luke O’Neill in collaborazione con il gruppo di ricerca di Christian Frezza, ha descritto un meccanismo simile nei macrofagi. I macrofagi sono cellule del corpo responsabili dell’eliminazione dei microbi dannosi. Qui, i ricercatori hanno scoperto che l’RNA mitocondriale rilasciato dai mitocondri dei macrofagi, piuttosto che dal DNA, è il principale fattore scatenante dell’infiammazione. Lo studio “Macrophage fumarate hydratase contains mtRNA-mediated interferon production” è stato pubblicato anche sulla rivista Nature.
La ricerca è stata condotta presso l’Università di Cambridge e il Cluster of Excellence for Aging Research dell’Università di Colonia CECAD. È stata finanziata da Cancer Research UK, European Research Council, German Research Foundation (DFG), Alexander von Humboldt Foundation e Medical Research Council. La ricerca collaborativa è stata condotta nel laboratorio di Luke O’Neill al Trinity Biomedical Sciences Institute di Dublino, in Irlanda.
Fonte: Nature
