Ossigeno-Immagine: Alan Baik fa parte del team del laboratorio di Isha Jain al Gladstone Institutes che ha scoperto perché alti livelli di ossigeno possono causare problemi duraturi negli esseri umani. Credito: Istituti Michael Short/Gladstone-
Alti livelli di ossigeno possono causare problemi di salute duraturi negli esseri umani. Ora gli scienziati sanno perché.
Quando si tratta di ossigeno, puoi avere “troppo di una cosa buona”. Respirare aria che contiene livelli di ossigeno più elevati rispetto al normale 21% presente nell’atmosfera terrestre può causare danni agli organi, convulsioni e persino la morte di persone e animali, in particolare se si supera il fabbisogno di ossigeno del corpo. Fino ad ora, tuttavia, gli scienziati hanno per lo più indagato il meccanismo alla base di questo fenomeno, noto come tossicità dell’ossigeno o iperossia.
Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes hanno scoperto come l’eccesso di ossigeno modifica una manciata di proteine nelle nostre cellule che contengono ferro e zolfo, un processo chimico simile all’arrugginimento del ferro. A loro volta, quelle proteine “arrugginite” innescano una cascata di eventi che danneggiano cellule e tessuti. I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista Molecular Cell, hanno implicazioni per condizioni come attacchi di cuore e apnea notturna.
“Questo studio ci ha permesso di mettere insieme una sequenza temporale molto specifica per ciò che accade nell’iperossia”, afferma Gladstone Assistant Investigator Isha Jain, PhD, autore senior del nuovo studio. “I risultati non sono stati affatto quelli che ci aspettavamo, ma è molto interessante ed eccitante sapere ora come si svolge questa sequenza di eventi“.
Una domanda poco studiata
Ad alti livelli, l’ossigeno è tossico per ogni forma di vita, dai batteri e piante agli animali e alle persone. Naturalmente, anche la mancanza di ossigeno è fatale; c’è una quantità intermedia, “riccioli d’oro”, sotto la quale prospera la maggior parte della vita sulla Terra, né troppo né troppo poco.
Mentre i medici hanno studiato a lungo i dettagli di come la carenza di ossigeno influisce su cellule e tessuti (ad esempio, in infarti e ictus), gli effetti dell’eccesso di ossigeno sono stati relativamente poco studiati.
“Per molti anni, l’insegnamento medico è stato che, in una certa misura, più ossigeno era migliore, o almeno benigno, quando si trattano pazienti con condizioni come attacchi di cuore“, afferma Alan Baik, MD, uno studioso post-dottorato nel laboratorio di Jain e cardiologo presso l’UC San Francisco (UCSF). “Ma ora un numero crescente di studi clinici dimostrano che l’eccesso di ossigeno porta effettivamente a risultati peggiori. Questo ci ha motivato a capire meglio perché l’ossigeno in eccesso può essere tossico”.
Gli studi hanno recentemente rivelato, ad esempio, che respirare troppo ossigeno supplementare potrebbe essere dannoso per i pazienti con infarto e per i neonati prematuri. Allo stesso modo, nell’apnea ostruttiva del sonno, le improvvise esplosioni di ossigeno che seguono le pause nella respirazione hanno dimostrato di essere una componente chiave di come il disturbo aumenta i rischi dei pazienti di problemi di salute cronici.
Tuttavia, i meccanismi di questi effetti sono rimasti oscuri. Molti ricercatori presumevano che le specie reattive dell’ossigeno – derivati dell’ossigeno instabili e altamente reattivi che possono danneggiare il nostro genoma e molte molecole nelle nostre cellule – probabilmente giocassero un ruolo nell’iperossia, ma c’erano poche prove per dimostrare come l’eccesso di ossigeno influenzi enzimi e percorsi specifici.
Come CRISPR ha trovato la risposta
Il gruppo di Jain, tra cui Baik, il borsista postdottorato Galih Haribowo, PhD e la studentessa laureata Kirsten Xuewen Chen, che sono i primi autori del nuovo articolo, si è rivolto alla tecnologia di modifica del genoma CRISPR per testare i ruoli di una varietà di geni nell’iperossia.
Utilizzando CRISPR, i ricercatori hanno rimosso, uno alla volta, più di 20.000 geni diversi da cellule umane cresciute in laboratorio e poi hanno confrontato la crescita di ciascun gruppo di cellule al 21% di ossigeno e al 50% di ossigeno.
“Questo tipo di screening imparziale ci consente di sondare i contributi di migliaia di percorsi diversi nell’iperossia piuttosto che concentrarci solo su quelli che già sospettavamo potessero essere coinvolti”, afferma Jain, che è anche assistente Professore di biochimica presso l’UCSF. “Ci ha portato verso molecole che non sono mai state pronunciate prima nella stessa frase della tossicità dell’ossigeno”.
Quattro percorsi molecolari si sono distinti sullo schermo come coinvolti negli effetti dell’iperossia. Si riferivano a diverse funzioni cellulari tra cui la riparazione del DNA danneggiato, la produzione di nuovi elementi costitutivi del DNA e la generazione di energia cellulare.
Cluster proteici in comune
All’inizio, il team non è riuscito a individuare cosa avessero in comune i quattro percorsi e perché fossero tutti influenzati da alti livelli di ossigeno. Ci sono volute alcune indagini molecolari per scoprire che ogni percorso aveva una proteina critica che conteneva atomi di ferro collegati ad atomi di zolfo, i cosiddetti “cluster ferro-zolfo”, nella sua struttura molecolare.
Vedi anche:I ricercatori rivelano come l’ossigeno viene consegnato ai tessuti
I ricercatori hanno continuato a dimostrare che, in appena il 30 percento di ossigeno, i cluster di ferro-zolfo nelle quattro proteine si ossidano (reagiscono chimicamente con gli atomi di ossigeno) e questo cambiamento provoca la degradazione delle proteine. Di conseguenza, le cellule smettono di funzionare correttamente e consumano ancora meno ossigeno, provocando un ulteriore aumento dei livelli di ossigeno nei tessuti circostanti.
“Un aspetto importante è che l’iperossia non ha un impatto su cellule e tessuti esclusivamente attraverso specie reattive dell’ossigeno, come molti avevano ipotizzato”, afferma Jain. “Ciò significa che l’uso di antiossidanti, che possono combattere in una certa misura le specie reattive dell’ossigeno, è improbabile che sia sufficiente a prevenire la tossicità dell’ossigeno”.
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A proposito dello studio
L’articolo “Oxygen Toxicity Causes Cyclic Damage by Destabilizing Specific Fe-S Cluster-Containing Protein Complexes” è stato pubblicato sulla rivista Molecular Cell l’8 marzo 2023.
Altri autori sono: Bruno Queliconi, Alec Barrios e Ankur Garg di Gladstone; Mazharul Maishan e Michael Matthay dell’UCSF; e Alexandre Campos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.
Fonte: Molecular Cell
