Meningite-Immagine Credit Public Domain-
Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School descrive in dettaglio la cascata graduale che consente ai batteri di sfondare gli strati protettivi del cervello – le meningi – e causare infezioni cerebrali o meningite, una malattia altamente fatale.
La ricerca, condotta sui topi e pubblicata il 1 marzo su Nature, mostra che i batteri sfruttano le cellule nervose nelle meningi per sopprimere la risposta immunitaria e consentire all’infezione di diffondersi nel cervello.
“Abbiamo identificato un asse neuroimmune ai confini protettivi del cervello che viene dirottato dai batteri per causare infezioni, una manovra intelligente che garantisce la sopravvivenza batterica e porta a malattie diffuse“, ha detto l’autore senior dello studio Isaac Chiu, Professore associato di immunologia a l’Istituto Blavatnik dell’HMS.
Lo studio identifica due attori centrali in questa catena molecolare di eventi che porta all’infezione: una sostanza chimica rilasciata dalle cellule nervose e un recettore delle cellule immunitarie bloccato dalla sostanza chimica. Gli esperimenti mostrano che il blocco di uno dei due può interrompere la cascata e contrastare l’invasione batterica.
Se replicate attraverso ulteriori ricerche, le nuove scoperte potrebbero portare a terapie tanto necessarie per questa condizione difficile da trattare che spesso lascia coloro che sopravvivono con gravi danni neurologici.
Tali trattamenti mirerebbero ai primi passaggi critici dell’infezione prima che i batteri possano diffondersi in profondità nel cervello.
“Le meningi sono l’ultima barriera tissutale prima che i patogeni entrino nel cervello, quindi dobbiamo concentrare i nostri sforzi terapeutici su ciò che accade in questo tessuto di confine“, ha detto il primo autore dello studio Felipe Pinho-Ribeiro, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Chiu, ora Professore assistente alla Washington University di St. Louis.
Una malattia recalcitrante che necessita di nuove cure
Più di 1,2 milioni di casi di meningite batterica si verificano a livello globale ogni anno, secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie. Se non trattata, la malattia uccide 7 persone su 10 che la contraggono. Il trattamento può ridurre la mortalità a 3 su 10. Tuttavia, tra coloro che sopravvivono, uno su cinque subisce gravi conseguenze, tra cui perdita dell’udito o della vista, convulsioni, mal di testa cronico e altri problemi neurologici.
Le attuali terapie – antibiotici che uccidono i batteri e steroidi che domano l’infiammazione correlata alle infezioni – possono non riuscire a scongiurare le peggiori conseguenze della malattia, in particolare se la terapia viene iniziata in ritardo a causa di ritardi nella diagnosi. Gli steroidi che riducono l’infiammazione tendono a sopprimere l’immunità, indebolendo ulteriormente la protezione e alimentando la diffusione dell’infezione. Pertanto, i medici devono trovare un equilibrio precario: devono frenare l’infiammazione dannosa per il cervello con gli steroidi, assicurandosi anche che questi farmaci immunosoppressori non disabilitino ulteriormente le difese del corpo.
La necessità di nuovi trattamenti è amplificata dalla mancanza di un vaccino universale contro la meningite. Molti tipi di batteri possono causare la meningite e progettare un vaccino per tutti i possibili agenti patogeni non è pratico. I vaccini attuali sono formulati per proteggere solo da alcuni dei batteri più comuni noti per causare la meningite. La vaccinazione è raccomandata solo per alcune popolazioni ritenute ad alto rischio di meningite batterica. Inoltre, la protezione del vaccino diminuisce dopo diversi anni.
Chiu e colleghi sono stati a lungo affascinati dall’interazione tra batteri e sistema nervoso e immunitario e da come la diafonia tra cellule nervose e cellule immunitarie possa precipitare o scongiurare la malattia. Precedenti ricerche condotte da Chiu hanno dimostrato che l’interazione tra neuroni e cellule immunitarie svolge un ruolo in alcuni tipi di polmonite e nelle infezioni batteriche che distruggono la carne.
Questa volta, Chiu e Pinho-Ribeiro hanno rivolto la loro attenzione alla meningite, un’altra condizione in cui sospettavano che la relazione tra sistema nervoso e sistema immunitario avesse un ruolo.
Le meningi sono tre membrane sovrapposte che avvolgono il cervello e il midollo spinale per proteggere il sistema nervoso centrale da lesioni, danni e infezioni. Il più esterno dei tre strati, chiamato dura madre, contiene i neuroni del dolore che rilevano i segnali. Tali segnali potrebbero arrivare sotto forma di pressione meccanica: forza contundente da impatto o tossine che si fanno strada nel sistema nervoso centrale attraverso il flusso sanguigno. I ricercatori si sono concentrati proprio su questo strato più esterno come sito di interazione iniziale tra batteri e tessuto di confine protettivo.
Ricerche recenti hanno rivelato che la dura madre ospita anche una grande quantità di cellule immunitarie e che le cellule immunitarie e le cellule nervose risiedono l’una accanto all’altra, un indizio che ha catturato l’attenzione di Chiu e Pinho-Ribeiro.
“Quando si tratta di meningite, la maggior parte della ricerca finora si è concentrata sull’analisi delle risposte cerebrali, ma le risposte nelle meningi, il tessuto barriera dove inizia l’infezione, sono rimaste poco studiate“, ha detto Ribeiro.
Cosa succede esattamente nelle meningi quando i batteri le invadono? Come interagiscono con le cellule immunitarie che vi risiedono? Queste domande rimangono poco comprese, hanno detto i ricercatori.
Come i batteri sfondano gli strati protettivi del cervello
In questo particolare studio, i ricercatori si sono concentrati su due agenti patogeni: Streptococcus pneumoniae e Streptococcus agalactiae, le principali cause di meningite batterica negli esseri umani. In una serie di esperimenti, il team ha scoperto che quando i batteri raggiungono le meningi, i patogeni innescano una catena di eventi che culmina in un’infezione disseminata.
In primo luogo, i ricercatori hanno scoperto che i batteri rilasciano una tossina che attiva i neuroni del dolore nelle meningi. L’attivazione dei neuroni del dolore da parte delle tossine batteriche, hanno osservato i ricercatori, potrebbe spiegare il forte e intenso mal di testa che è un segno distintivo della meningite. Successivamente, i neuroni attivati rilasciano una sostanza chimica di segnalazione chiamata CGRP che si lega a un recettore delle cellule immunitarie chiamato RAMP1. RAMP1 è particolarmente abbondante sulla superficie delle cellule immunitarie chiamate macrofagi.
Una volta che la sostanza chimica coinvolge il recettore, la cellula immunitaria viene effettivamente disattivata. In condizioni normali, non appena i macrofagi rilevano la presenza di batteri, entrano in azione per attaccarli, distruggerli e inghiottirli. I macrofagi inviano anche segnali di soccorso ad altre cellule immunitarie per fornire una seconda linea di difesa. Gli esperimenti del team hanno dimostrato che quando CGRP viene rilasciato e si attacca al recettore RAMP1 sui macrofagi, impedisce a queste cellule immunitarie di reclutare aiuto da altre cellule immunitarie. Di conseguenza, i batteri proliferarono e causarono un’infezione diffusa.
Per confermare che l’attivazione dei neuroni del dolore indotta da batteri è il primo passo fondamentale per disabilitare le difese del cervello, i ricercatori hanno verificato cosa sarebbe successo ai topi infetti privi di neuroni del dolore.
I topi senza neuroni del dolore hanno sviluppato infezioni cerebrali meno gravi quando sono stati infettati da due tipi di batteri noti per causare la meningite. Le meningi di questi topi, hanno dimostrato gli esperimenti, avevano alti livelli di cellule immunitarie per combattere i batteri. Al contrario, le meningi dei topi con neuroni del dolore intatti hanno mostrato scarse risposte immunitarie e molte meno cellule immunitarie attivate, dimostrando che i neuroni vengono dirottati dai batteri per sovvertire la protezione immunitaria.
Per confermare che CGRP fosse effettivamente il segnale di attivazione, i ricercatori hanno confrontato i livelli di CGRP nel tessuto meningeo di topi infetti con neuroni del dolore intatti e tessuto meningeo di topi privi di neuroni del dolore. Le cellule cerebrali dei topi privi di neuroni del dolore avevano livelli appena rilevabili di CGRP e pochi segni di presenza batterica. Al contrario, le cellule meningee di topi infetti con neuroni del dolore intatti hanno mostrato livelli marcatamente elevati sia di CGRP che di più batteri.
In un altro esperimento, i ricercatori hanno utilizzato una sostanza chimica per bloccare il recettore RAMP1, impedendogli di comunicare con CGRP, la sostanza chimica rilasciata dai neuroni del dolore attivati. Il bloccante RAMP1 ha funzionato sia come trattamento preventivo prima dell’infezione sia come trattamento una volta che l’infezione si era verificata.
Topi pretrattati con bloccanti RAMP1 hanno mostrato una ridotta presenza batterica nelle meningi. Allo stesso modo, i topi che hanno ricevuto i bloccanti RAMP1 diverse ore dopo l’infezione e successivamente regolarmente hanno avuto sintomi più lievi ed erano più capaci di eliminare i batteri, rispetto agli animali non trattati.
Vedi anche:Meningite: possiamo combatterla?
Un percorso verso nuove cure
Gli esperimenti suggeriscono che i farmaci che bloccano CGRP o RAMP1 potrebbero consentire alle cellule immunitarie di svolgere correttamente il loro lavoro e aumentare le difese di confine del cervello.
Composti che bloccano CGRP e RAMP1 si trovano in farmaci ampiamente utilizzati per il trattamento dell’emicrania, una condizione che si ritiene abbia origine nello strato meningeo superiore, la dura madre. Questi composti potrebbero diventare la base per nuovi farmaci per il trattamento della meningite? È una domanda che secondo i ricercatori merita ulteriori indagini.
Una linea di ricerca futura potrebbe esaminare se i bloccanti CGRP e RAMP1 potrebbero essere usati insieme agli antibiotici per trattare la meningite e aumentare la protezione.
“Tutto ciò che troviamo che potrebbe avere un impatto sul trattamento della meningite durante le prime fasi dell’infezione prima che la malattia si intensifichi e si diffonda, potrebbe essere utile sia per ridurre la mortalità che per minimizzare il danno successivo”, ha detto Pinho-Ribeiro
Più in generale, il contatto fisico diretto tra le cellule immunitarie e le cellule nervose nelle meningi offre nuove allettanti strade per la ricerca.
“Ci deve essere una ragione evolutiva per cui i macrofagi e i neuroni del dolore risiedono così strettamente insieme”, ha detto Chiu. “Con il nostro studio, abbiamo raccolto cosa accade nell’ambito dell’infezione batterica, ma oltre a ciò, come interagiscono i batteri durante l’infezione virale, in presenza di cellule tumorali o nell’ambito di una lesione cerebrale? Questi sono importanti e affascinanti domande future”.
Fonte:Nature
