Secondo la teoria del peccato antigenico originale (OAS), il nostro sistema immunitario reagisce in modo più forte ai ceppi virali che abbiamo incontrato nella nostra infanzia. Questo primo incontro con un virus come l’influenza o il COVID-19 viene definito il “peccato originale” che influenza la nostra risposta immunitaria ai nuovi ceppi. Di conseguenza, anche dopo aver ricevuto vaccini antinfluenzali o richiami COVID, i nostri corpi possono ancora produrre anticorpi obsoleti contro un ceppo obsoleto del virus. Invece, la teoria dell’OAS suggerisce che il nostro sistema immunitario ha un pregiudizio persistente verso il primo ceppo di un virus che ha incontrato.
Un recente studio pubblicato su Nature getta nuova luce sul fenomeno altrimenti nebuloso, fornendo alcune delle prove più chiare fino ad oggi su quando si verifica l’OAS e su come funziona in un ambiente di laboratorio. Questi risultati potrebbero avere implicazioni significative per la creazione di vaccini efficaci contro l’influenza e il COVID-19.
“Il nostro obiettivo era comprendere i principi alla base dell’OAS in modo che i ricercatori che realizzano questi vaccini possano tenere a mente i potenziali effetti”, afferma Gabriel D. Victora di Rockefeller. “Con una nuova tecnica, esponiamo le basi di come l’OAS dovrebbe essere guardato da una prospettiva sperimentale e rispondiamo a una domanda che riteniamo essere la chiave per lo sviluppo del vaccino”.
Peccato antigenico
L’OAS fu inizialmente descritta negli anni ’50 da Thomas Francis Jr., un leggendario virologo che isolò il primo ceppo di influenza umana negli Stati Uniti. Figlio di un ministro presbiteriano, Francis scelse una terminologia decisamente religiosa per esprimere la sua frustrazione per la tendenza del sistema immunitario che incontra il primo antigene, anche a suo danno. “Francis si è reso conto che si può capire l’età di qualcuno osservando i suoi anticorpi contro l’influenza”, dice Victora. “Gli anticorpi più forti delle persone erano di solito contro i ceppi che circolavano quando erano giovani”.
Se l’OAS fosse strettamente vero, sarebbe difficile per un programma vaccinale superare la resistenza del corpo al cambiamento. Dopo l’esposizione a un nuovo ceppo influenzale tramite vaccini stagionali, il corpo riutilizzerebbe ripetutamente la sua coorte originale di cellule B e sopprimerebbe la formazione di nuove. “Secondo l’idea OAS, il tuo corpo non sarebbe in grado di sviluppare nuove risposte immunitarie alle varianti in evoluzione di un virus, perché sarebbe dipendente dal primo ceppo che incontri“, dice Victora.
Nonostante mezzo secolo di prove epidemiologiche di questo fenomeno frustrante, tuttavia, l’esatta estensione dell’OAS si è rivelata difficile da misurare in un ambiente di laboratorio. “Non è stato facile generare buoni dati sperimentali su OAS”, afferma Victora. “Esperimenti precedenti hanno dato risultati discrepanti: a volte i ricercatori lo vedono, a volte no”.
Nel tentativo di comprendere meglio l’OAS e il suo impatto sui vaccini stagionali e sui richiami, Victora e colleghi hanno sviluppato la mappatura del destino molecolare, una tecnica che ha permesso al team di distinguere chiaramente i vecchi anticorpi da quelli nuovi nel siero. Hanno quindi esposto i topi a un’immunizzazione dopo l’altra, monitorando i progressi di ogni singolo anticorpo. I risultati hanno confermato, sperimentalmente, che, quando l’antigene veniva mantenuto lo stesso, i topi erano “dipendenti” dai primi linfociti B che producevano e che questi linfociti B impedivano la formazione di nuovi linfociti B per rispondere a nuove minacce.
“Stimiamo che i topi avrebbero prodotto 55 volte più nuovi anticorpi se i loro vecchi anticorpi non fossero presenti per sopprimere la formazione di nuovi“, afferma Victora.
Redenzione antigenica
In superficie, questi risultati sembrerebbero implicare che i vaccini stagionali e i booster siano esercizi di futilità. Il corpo è condannato a produrre cellule B in sintonia con la prima esposizione a COVID o influenza, ignorando e persino sopprimendo le vaccinazioni contro nuovi ceppi.
“Ma c’è una svolta”, dice Victora. “Se l’iniezione di richiamo contiene un antigene sufficientemente diverso dall’antigene originale, l’OAS entra in disparte”. In effetti, Victora e colleghi dimostrano nei topi infettati da una varietà di virus dell’influenza e ceppi di SARS-CoV-2 che una volta che due antigeni sono separati anche da pochi aminoacidi , quel deficit di 55 volte scende a tre volte gestibile.
“Questo lavoro fornisce una comprensione di base del modo in cui le cellule B rispondono a una serie di vaccini di richiamo e sottolinea l’ingegnosità e l’adattabilità del sistema immunitario”, afferma il primo autore Ariën Schiepers, uno studente laureato nel laboratorio di Victora e primo autore dell’articolo. “Quando si potenzia un vaccino con un antigene variante, iniziamo a vedere nuovi anticorpi specifici per variante che consentono la sovversione dell’OAS”.
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Sebbene i risultati siano limitati ai topi, Victora sospetta che il messaggio possa essere universale. Se la tendenza dovesse essere confermata negli esseri umani, le scoperte del team implicherebbero che il potenziamento contro un nuovo ceppo di SARS-CoV-2 darà i maggiori frutti se il nuovo ceppo è sufficientemente diverso da quello coperto dal vaccino precedente (che, tra l’altro , è chiaramente il caso dei vaccini COVID bivalenti attualmente in uso clinico). “Potrebbe anche essere questione di aspettare per aggiornare i vaccini fino a quando il virus non sarà sufficientemente divergente. Sarebbe il momento giusto per sviluppare un potenziatore”.
