Autismo-Immagine: cellule cerebrali umane programmate da cellule staminali nel piatto di coltura (rosso, verde). Credito: © Jana Tegethoff / HITBR-
In un nuovo studio, è stato dimostrato che un farmaco che blocca i canali del sodio frena i comportamenti associati all’autismo come l’iperattività nei topi. Il farmaco, la Lamotrigina, venduto tra gli altri con il marchio Lamictal, è un farmaco attualmente utilizzato per trattare l’epilessia e stabilizzare l’umore nel disturbo bipolare.
I disturbi comportamentali osservati nell’autismo sono associati a una moltitudine di alterazioni genetiche. Gli scienziati dell’Hector Institute for Translational Brain Research (HITBR) hanno ora trovato un’altra causa molecolare per questa condizione. Il fattore di trascrizione MYT1L normalmente protegge l’identità molecolare delle cellule nervose. Se è geneticamente spento nelle cellule nervose umane o nei topi, si verificano i cambiamenti funzionali e i sintomi tipici dell’autismo. Un farmaco che blocca i canali del sodio nella membrana cellulare può invertire le conseguenze del fallimento di MYT1L e alleviare le anomalie funzionali e comportamentali nei topi.
I disturbi dello spettro autistico (ASD) non si manifestano solo con menomazioni nell’interazione sociale, nella comunicazione, nella formazione di interessi e in modelli di comportamento stereotipati. Spesso questi disturbi sono accompagnati da altre anomalie come l’epilessia o l’iperattività.
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Gli scienziati stanno cercando intensamente le anomalie molecolari che contribuiscono a questo complesso disturbo dello sviluppo. Una moltitudine di fattori genetici che influenzano i programmi molecolari delle cellule nervose sono già stati collegati allo sviluppo dell’autismo.
Mall aveva già dimostrato alcuni anni fa che MYT1L protegge l’identità delle cellule nervose sopprimendo altri percorsi di sviluppo che programmano una cellula verso il muscolo o il tessuto connettivo, per esempio. Mutazioni in MYT1L sono state trovate in diverse malattie neurologiche, come la schizofrenia e l’epilessia, ma anche nelle malformazioni cerebrali.
Nel loro attuale lavoro, finanziato dal Consiglio Europeo della Ricerca ERC, Mall e il suo team hanno esaminato il ruolo esatto del “custode dell’identità neuronale” nello sviluppo dell’ASD. Per fare ciò, hanno disattivato geneticamente MYT1L, sia nei topi che nelle cellule nervose umane che erano state derivate da cellule staminali riprogrammate in laboratorio.
La perdita di MYT1L ha portato all’iperattivazione elettrofisiologica nei neuroni murini e umani e quindi ha compromesso la funzione nervosa. I topi privi di MYT1L soffrivano di anomalie cerebrali, come una corteccia cerebrale più sottile. Gli animali hanno anche mostrato diversi cambiamenti comportamentali come deficit sociali o iperattività.
Ciò che è stato particolarmente sorprendente dei neuroni carenti di MYT1L è che hanno prodotto un eccesso di canali del sodio che normalmente sono principalmente limitati alle cellule del muscolo cardiaco. Queste proteine a forma di poro permettono agli ioni di sodio di passare attraverso la membrana cellulare e sono quindi cruciali per la conduttività elettrica e quindi anche per il funzionamento delle cellule. Se una cellula nervosa produce troppe di queste proteine canale, il risultato può essere l’iperattivazione elettrofisiologica.
Nella medicina clinica, i farmaci che bloccano i canali del sodio sono stati utilizzati per molto tempo. Questi includono l’agente Lamotrigina, che dovrebbe prevenire le crisi epilettiche. Quando le cellule nervose carenti di MYT1L sono state trattate con Lamotrigina, la loro attività elettrofisiologica è tornata alla normalità. Nei topi, il farmaco è stato persino in grado di frenare i comportamenti associati all’ASD come l’iperattività.
“Apparentemente, il trattamento farmacologico in età adulta può alleviare la disfunzione delle cellule cerebrali e quindi contrastare le anomalie comportamentali tipiche dell’autismo, anche dopo che l’assenza di MYT1L ha già compromesso lo sviluppo cerebrale durante la fase di sviluppo dell’organismo“, spiega Moritz Mall. Tuttavia, i risultati sono ancora limitati agli studi sui topi; non sono stati ancora condotti studi clinici su pazienti con disturbi dello spettro ASD. I primi studi clinici sono nella fase iniziale di pianificazione.
Fonte: Molecular Psychiatry
