Albicidina-Immagine:
Una potente tossina di origine vegetale con un modo unico di uccidere i batteri nocivi è stata identificata come uno dei nuovi antibiotici più promettenti degli ultimi decenni.
L’Albicidina, un nuovo antibiotico, è prodotto dal patogeno vegetale Xanthomonas albilineans, responsabile della distruttiva malattia da scottatura fogliare della canna da zucchero. Si ritiene che la tossina aiuti la diffusione del patogeno attaccando la pianta. L’albicidina ha dimostrato di essere altamente efficace contro i batteri nocivi, compresi i superbatteri resistenti ai farmaci come E. coli e S. aureus.
Nonostante il suo potenziale antibiotico e la bassa tossicità negli esperimenti preclinici, lo sviluppo farmaceutico dell’albicidina è stato ostacolato perché gli scienziati non sapevano esattamente come interagisse con il suo bersaglio, l’enzima batterico DNA girasi (DNA girasi è un enzima che ha un ruolo molto importante nella replicazione del DNA). Questo enzima si lega al DNA e, attraverso una serie di movimenti eleganti, lo torce, un processo noto come superavvolgimento che è vitale per il corretto funzionamento delle cellule.
Ha dimostrato che l’albicidina forma una L che le consente di interagire sia con la girasi che con il DNA in un modo unico. In questo stato, la girasi non può più muoversi per riunire le estremità del DNA. L’effetto dell’albicidina è simile a quello di una chiave inglese lanciata tra due ingranaggi.
Il modo in cui l’albicidina interagisce con la girasi è sufficientemente diverso dagli antibiotici esistenti ed è probabile che la molecola e i suoi derivati siano efficaci contro molti degli attuali batteri resistenti agli antibiotici.
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“Sembra che, per la natura dell’interazione, l’albicidina prenda di mira una parte davvero essenziale dell’enzima ed è difficile per i batteri sviluppare una resistenza“, ha affermato il Dottor Ghilarov. “Ora che abbiamo una comprensione strutturale, possiamo cercare di sfruttare ulteriormente questa tasca legante e apportare ulteriori modifiche all’albicidina per migliorarne l’efficacia e le proprietà farmacologiche“.
Questo lavoro è già iniziato: il team ha utilizzato le proprie osservazioni per sintetizzare chimicamente variazioni dell’antibiotico con proprietà migliorate. Nei test, queste varianti sono risultate efficaci contro alcune delle più pericolose infezioni batteriche acquisite in ospedale, tra cui Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium.
Il Dottor Ghilarov ha dichiarato: “Crediamo che questo sia uno dei nuovi candidati antibiotici più entusiasmanti degli ultimi anni. Ha un’efficacia estremamente elevata in piccole concentrazioni ed è molto potente contro i batteri patogeni, anche quelli resistenti agli antibiotici ampiamente utilizzati come i fluorochinoloni”.
“Questa molecola esiste da decenni”, ha continuato il Dr. Ghilarov, “Ora i progressi nella microscopia crioelettronica hanno permesso di determinare le strutture anche dei complessi proteina-DNA più elaborati. Essere la prima persona a vedere la molecola legata al suo obiettivo e come funziona è un enorme privilegio e la migliore ricompensa che uno scienziato possa avere. Ma questo lavoro è un grande lavoro di squadra e non ce l’avremmo fatta senza i nostri colleghi europei”.
Una scultura che rappresenta la tasca legante l’albicidina, la pillola antibiotica e la capsula di Petri per simboleggiare una minaccia causata dai batteri. Credito: Alina Kurokhtina-
Il prossimo passo dei ricercatori è impegnarsi con collaboratori accademici e industriali e cercare finanziamenti per portare avanti la ricerca verso sperimentazioni cliniche umane. Ciò potrebbe portare allo sviluppo di una nuova classe di antibiotici urgentemente necessaria di fronte a una minaccia globale di resistenza antimicrobica, AMR.
Albicidina: come funziona?
L’albicidina prende di mira un enzima presente sia nelle piante che nei batteri chiamato DNA girasi (o semplicemente “girasi”). Questo enzima si lega al DNA e, attraverso una serie di movimenti eleganti, lo attorciglia (un processo noto come superavvolgimento), un processo vitale per il corretto funzionamento delle cellule. Tuttavia, girase ha un tallone d’Achille; per fare il suo lavoro deve momentaneamente tagliare la doppia elica del DNA. Questo è pericoloso, poiché il DNA rotto è letale per la cellula. Normalmente, la girasi unisce rapidamente i due pezzi di DNA di nuovo insieme mentre funziona, ma l’albicidina impedisce che ciò accada, provocando la rottura del DNA e la morte batterica.
Resistenza antimicrobica (AMR)
Patogeni resistenti a più farmaci come Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e Salmonella typhimurium presentano un pericoloso onere sanitario, esacerbato dalla pandemia di COVID-19.
Le infezioni da agenti patogeni resistenti sono una delle principali cause di morte nelle unità di terapia intensiva ospedaliera, con alcuni ceppi che diventano pan-resistenti. I patogeni Gram-negativi resistenti ai farmaci sono stati una causa di 50.000 decessi nel 2019.
Nonostante l’urgente necessità di nuovi farmaci per combattere questa minaccia, i programmi di scoperta di farmaci non hanno prodotto nuove classi di antibiotici per diversi decenni.
Fonte: Nature Catalysis
