Malattia coronarica-Immagine Credit Public Domain-
Le malattie cardiache sono una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Si stima che negli Stati Uniti 1 decesso su 4 sia causato da malattie cardiache. I fattori che aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiache includono ipertensione, colesterolo alto, fumo, diabete e obesità.
Subito dopo che il colesterolo e il grasso iniziano ad accumularsi sul rivestimento dei vasi sanguigni che irrorano il cuore, le cellule muscolari lisce che forniscono forza e flessibilità ai vasi sanguigni iniziano a crescere e moltiplicarsi.
In un circolo vizioso, gli stent e gli innesti di bypass usati per trattare la malattia coronarica possono provocare la stessa risposta. Ora gli scienziati del Medical College of Georgia riportano nuove informazioni su come le cellule consentono questa crescita malsana e l’intervento di un nuovo obiettivo.
“Le cellule endoteliali che rivestono i nostri vasi sanguigni sono in costante comunicazione con gli strati di cellule muscolari lisce vascolari che le racchiudono e svolgono un ruolo chiave nella regolazione della nostra pressione sanguigna“, afferma Yuqing Huo, MD, Ph.D e Direttore del Vascular Inflammation Program in the Vascular Biology Center at MCG.
“In stati di buona salute, ad esempio, i due tipi di cellule condividono messaggi su come è tempo che i nostri vasi sanguigni si dilatino un po’ perché stiamo facendo esercizio. All’inizio delle malattie vascolari, tuttavia, le conversazioni cambiano”, afferma Huo, autore corrispondente dello studio pubblicato sulla rivista Circulation dell’American Heart Association.
“Ricevono il messaggio che c’è qualcosa che non va”, dice Huo “e le cellule esistenti diventano esponenzialmente più grandi e iniziano a proliferare, cosa che queste cellule normalmente non fanno, forse nel tentativo di creare più spazio all’interno per far scorrere il sangue poiché il colesterolo e il grasso stanno restringendo il passaggio esistente. Normalmente le cellule muscolari lisce forniscono forza… se iniziano a proliferare molto, cambia la loro identità“, dice Huo.
Qualunque sia la ragione, il risultato è un maggiore restringimento e cicatrizzazione del passaggio vitale per il sangue e un peggioramento della malattia. Quindi, gli scienziati hanno esaminato gli elementi costitutivi necessari per consentire questa risposta malsana.
Sapevano che la crescita di cellule sempre più grandi richiede più DNA , RNA e le proteine che producono. Perché ciò accada sono necessarie più purine, uno dei due composti chimici nel corpo utilizzati per produrre i mattoni del DNA, in questo caso adenina e guanina.
“Quello che non sapevano era esattamente come queste cellule producono più purine di fronte a malattie arteriose”, afferma il Dott. Qian Ma, borsista post-dottorato con Huo e primo autore dello studio.
Ci sono due modi fondamentali in cui le cellule ottengono la purina: uno è essenzialmente produrla da zero, metodo chiamato sintesi purinica de novo e l’altro è il riciclaggio.
“Gli scienziati di MCG sono stati i primi a scoprire che la sintesi di purine de novo ad alto consumo di energia è aumentata in questo scenario”, dice Ma. Nel tessuto cicatriziale e nella placca all’interno dei vasi sanguigni di topi e umani, Huo, Ma e i loro colleghi hanno anche trovato una maggiore espressione di ATIC, un gene essenziale per la produzione di purine.
Quando i ricercatori hanno eliminato l’ATIC in tutto il corpo e in particolare nelle cellule muscolari lisce vascolari, questo ha inibito la produzione di purine e di conseguenza, ha ridotto la produzione di DNA e RNA e la successiva proliferazione delle cellule muscolari lisce.
L’effetto netto dell’eliminazione del gene ATIC è stata la riduzione della formazione di tessuto cicatriziale in modelli animali sia di aterosclerosi che di restenosi, o un nuovo restringimento dei vasi sanguigni, incluso l’accumulo all’interno degli stent stessi, che può verificarsi dopo procedure come l’angioplastica per aprire i vasi ostruiti e il posizionamento di stent per mantenerli aperti.
“Togliendo ATIC, uno degli elementi costitutivi del DNA”, afferma Ma, “i vasi sanguigni sono rimasti normali. Il lume è rimasto aperto”.
“La ricerca mostra che la produzione di purine svolge un ruolo chiave nella proliferazione delle cellule muscolari lisce e pone l’ATIC come punto logico su cui intervenire”, affermano gli scienziati. “Il nostro modello dimostra che questo ATIC è importante e mirabile”, afferma Ma.
Anche se c’è ancora molto lavoro da fare, Huo sospetta che un inibitore ATIC funzionerebbe meglio all’inizio del processo patologico quando uno stress test anormale indica che il colesterolo e il grasso nel sangue stanno iniziando a depositarsi all’interno dei vasi sanguigni e che l’applicazione di un inibitore agli stent posizionati all’interno dei vasi sanguigni malati sarebbe un buon modo per somministrarlo.
Gli scienziati sperano che le loro scoperte ispirino gli sviluppatori di farmaci a creare un inibitore specifico per questo contributo caratteristico alle malattie cardiache, che sono la principale causa di morte di uomini e donne negli Stati Uniti, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.
“Il nostro ruolo è solo quello di fornire un obiettivo e altre persone genereranno un farmaco”, dice Ma di una potenziale terapia che probabilmente verrebbe utilizzata insieme ad altri approcci come le statine, che abbassano il colesterolo.
Il laboratorio di Huo prevede anche di esaminare quando la malattia vascolare non è presente, se le cellule muscolari lisce scelgono invece di utilizzare il riciclaggio delle purine per soddisfare la domanda molto più bassa di proteine piuttosto che il processo di produzione a più fasi, che include l’ATIC.
Gli scienziati osservano che la produzione di purine da zero è spesso il metodo utilizzato per dividere rapidamente le cellule tumorali e che anche l’espressione di ATIC è elevata in alcune di queste cellule, il che sembra rendere l’ATIC un obiettivo terapeutico logico anche per il cancro. In effetti, si pensa che un modo in cui il vecchio farmaco chemioterapico Metotrexato funzioni è inibendo l’ATIC, sebbene il farmaco abbia bersagli multipli e effetti collaterali potenzialmente gravi tra cui perdita improvvisa della vista e convulsioni.
“Sia i tumori che le cellule muscolari lisce sotto stress devono proliferare molto e se blocchiamo questo percorso, riduciamo la loro proliferazione”, afferma Ma.
Nuovi inibitori ATIC più specifici sono in varie fasi di studio contro il cancro, ma gli scienziati notano che quando hanno provato un paio di questi nuovi inibitori, anche ad alte dosi, apparentemente non erano abbastanza potenti e/o specifici per fare il tipo di cambiamenti positivi nelle cellule muscolari lisce vascolari che hanno ottenuto con le loro manipolazioni genetiche.
Vedi anche:Genomica al centro delle malattie cardiovascolari
“Gli inibitori probabilmente non potrebbero essere utilizzati a lungo termine in nessuno dei due scenari poiché potrebbero interferire con il lavoro delle cellule che devono proliferare, come le cellule della pelle e le cellule che rivestono il tratto gastrointestinale”, aggiunge Huo. “Ma il trattamento in punti strategici e per tempi limitati non dovrebbe danneggiare nemmeno le cellule che normalmente proliferano”.
Il team scientifico sta anche studiando i percorsi per la produzione di purine nell’ipertensione polmonare, che è un’alta pressione sanguigna distruttiva nei polmoni e nella parte destra del cuore.
Gli studi hanno indicato che alti livelli di ATIC sono correlati a una scarsa sopravvivenza nel cancro del fegato e che abbattere l’espressione di ATIC riduce la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali.
Gli stent coronarici sono in uso in questo paese dal 1994 e gli stent a rilascio di farmaco, rivestiti con farmaci che riducono la formazione di coaguli, sono entrati in uso per la prima volta cinque anni dopo. Gli stent sono un intervento primario per i pazienti con un paio di arterie coronarie malate e possono ostruirsi attraverso alcuni degli stessi processi che hanno richiesto la necessità di stent, nonché il trauma causato al rivestimento del vaso sanguigno dal loro posizionamento dello stent.
