Cancro-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori hanno scoperto un metodo precedentemente sconosciuto, di protezione del genoma durante la replicazione.
La salvaguardia dei genomi cellulari è della massima importanza in quanto qualsiasi danno può provocare il cancro o la morte cellulare. Il genoma, costituito dal set completo di DNA , è nella sua fase più vulnerabile durante la replicazione, prima della divisione cellulare. Questo rende i genomi delle cellule tumorali, che subiscono una costante divisione, costantemente in pericolo.
Un nuovo percorso di segnalazione utilizzato dalle cellule per proteggere il proprio DNA durante la replicazione è stato scoperto dai ricercatori della Washington University School of Medicine. I risultati, pubblicati su Molecular Cell, indicano che il target di questo percorso potrebbe migliorare l’efficacia dei trattamenti contro il cancro.
“Una cellula che non può proteggere il suo genoma morirà“, ha detto l’autore senior Zhongsheng You, Ph.D., Professore di biologia cellulare e fisiologia. “L’intero percorso che abbiamo scoperto esiste per proteggere il genoma in modo che la cellula possa sopravvivere di fronte allo stress di replicazione. Combinando gli inibitori di questo percorso con i farmaci chemioterapici che prendono di mira il processo di replicazione del DNA, potremmo potenzialmente rendere tali farmaci più efficaci».
All’inizio della sua carriera, Zhongsheng You ha lavorato al percorso di protezione del genoma ATR-Chk1, un percorso che controlla il ciclo di divisione cellulare e impedisce al meccanismo di replicazione in stallo di fallire completamente e causare rotture nel DNA. Negli ultimi otto anni, lui e il suo team hanno scrupolosamente messo insieme un altro percorso di protezione del genoma precedentemente sconosciuto. Con questo nuovo studio, l’ultimo pezzo del puzzle è andato al suo posto.
Il processo che i ricercatori hanno scoperto funziona così: quando il macchinario di duplicazione del DNA va in stallo, una proteina chiamata Exo1 che normalmente segue il meccanismo diventa un po’ fuori controllo. Il compito di Exo1 è eseguire il controllo di qualità tagliando pezzi di DNA copiati in modo errato, ma quando il macchinario smette di andare avanti, Exo1 inizia a tagliare via a casaccio, tagliando pezzi di DNA che poi si fanno strada fuori dal nucleo e nella parte principale di la cellula. Il DNA non si trova al di fuori del nucleo in condizioni normali, quindi la sua presenza nella parte principale della cellula fa scattare un allarme. Dopo aver incontrato un frammento di DNA, una molecola sensore innesca una cascata di eventi molecolari, incluso il rilascio dello ione calcio da un organello cellulare noto come reticolo endoplasmatico, che a sua volta spegne Exo1,
Questo nuovo studio descrive la scoperta di frammenti di DNA come il segnale di avvertimento che innesca l’intera risposta di protezione del genoma. Lo studio è stato condotto dal primo autore Shan Li, Ph.D., come ricercatore post-dottorato e poi come scienziato nel laboratorio di You. Li è ora Professore assistente presso la Zhejiang University School of Medicine di Hangzhou, in Cina. Anche il coautore Lingzhen Kong, uno studente laureato, ha dato importanti contributi allo studio.
Nel corso degli anni, You e colleghi hanno identificato otto fattori proteici coinvolti in questo percorso di protezione del genoma. La maggior parte di essi ha già inibitori in fase di sviluppo che potrebbero essere riproposti per studi sul cancro.
Immagine:proteine etichettate con etichette colorate riempiono il compartimento principale – ma non i nuclei (blu) – delle cellule tumorali cervicali umane. I globuli verdi contengono la proteina TRPV2, i globuli rossi contengono STING e i globuli gialli e arancioni contengono una miscela di entrambi. Le proteine fanno parte di un percorso di protezione del DNA recentemente scoperto che potenzialmente potrebbe essere mirato per migliorare le terapie contro il cancro, secondo i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis. Credito: Lingzhen Kong/Washington University
“Ora che abbiamo il percorso, vogliamo sapere se può essere preso di mira per il trattamento del cancro“, ha detto You. “I tumori del polmone, delle ovaie e della mammella sono intrinsecamente sottoposti a stress di replicazione. Altri tumori sono sottoposti a stress di replicazione dai farmaci chemioterapici. Questo percorso protegge le cellule dallo stress di replicazione, quindi se potessimo bloccare il percorso, potrebbe migliorare la risposta dei pazienti alle terapie antitumorali”.
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Molte delle proteine in questo percorso svolgono anche un ruolo in altri processi biologici critici, tra cui l’immunità, il metabolismo e l’autofagia, il processo mediante il quale le cellule scompongono i propri materiali indesiderati.
“Una delle cose più eccitanti di questo percorso è il modo in cui si interseca con tanti altri percorsi“, ha detto You. “Mi sono concentrato sul cancro, ma molto di questo studio potrebbe valere anche per le malattie autoimmuni. Due delle proteine che abbiamo identificato sono state collegate all’attivazione cronica della risposta immunitaria e della malattia autoimmune. Vogliamo capire la relazione tra questo percorso di risposta allo stress replicativo e il percorso di risposta immunitaria innata. Il lavoro che svolgiamo è molto semplice ed è così eccitante collegare i punti tra questi processi fondamentali e vedere come si relazionano alla salute umana e alle malattie”.
Fonte:Molecular Cell
