Microglia-Immagine Credit Public Domain-
Combattere l’Alzheimer e altre malattie neurodegenerative inserendo nuove cellule immunitarie sane nel cervello ha superato la realtà. I neuroscienziati dell’Università della California, Irvine e dell’Università della Pennsylvania hanno trovato un modo per contrastare in sicurezza la resistenza del cervello nei loro confronti, superando un ostacolo chiave nella ricerca.
La loro scoperta sulle cellule cerebrali chiamate microglia preannuncia una miriade di possibilità per il trattamento e persino la prevenzione dei disturbi neurodegenerativi.
L’articolo appare sul Journal of Experimental Medicine.
Quando le microglia sono sane, fungono da guerrieri residenti in prima linea contro le malattie del sistema nervoso centrale. “Tuttavia, ci sono prove schiaccianti che possono diventare disfunzionali in molte condizioni neurologiche”, ha affermato Mathew Blurton-Jones, Professore di neurobiologia e comportamento dell’UCI e co-autore principale dello studio.
“Fino a poco tempo fa, gli scienziati si sono occupati principalmente dei meccanismi che guidano la disfunzione della microglia e hanno cercato di trovare farmaci per modificarne l’attività. Ma con questo studio, abbiamo trovato un modo per sfruttare le stesse microglia per trattare potenzialmente queste malattie».
Frederick “Chris” Bennett, assistente Professore di psichiatria alla Penn e co-autore principale dello studio, ha aggiunto: “C‘è un ostacolo perché una volta che le nostre microglia si sviluppano nella posizione in cui dovrebbero essere nel nostro cervello, difendono il loro spazio e bloccano la capacità di fornire nuove cellule che prenderebbero il loro posto. Se vuoi inserire la microglia del donatore, devi esaurire la microglia dell’ospite per aprire la stanza.
Bennett e il suo laboratorio hanno collaborato con Blurton-Jones e il suo laboratorio al progetto.
Le microglia dipendono dalla segnalazione di una proteina sulla loro superficie chiamata CSF1R per la loro sopravvivenza. È stato scoperto che il farmaco antitumorale Pexidartinib approvato dalla FDA, blocca quella segnalazione, uccidendo le microglia. Questo processo sembrerebbe offrire un modo per liberare spazio nel cervello per inserirvi la microglia di donatori sani.
Tuttavia, c’è un dilemma: a meno che il Pexidartinib non venga interrotto prima che vengano aggiunte le microglia del donatore, eliminerà anche loro. Ma una volta terminato l’effetto del farmaco, la microglia dell’ospite si rigenera troppo velocemente per essere integrarsi efficacemente con le cellule del donatore.
Questo dilemma ha sfidato gli sforzi per trattare le persone con determinate condizioni neurologiche rare e gravi. Una è la malattia di Krabbe, in cui le cellule del corpo non riescono a digerire alcuni grassi che sono molto abbondanti nel cervello.
Attualmente, i medici utilizzano il trapianto di midollo osseo e la chemioterapia per cercare di introdurre nuove cellule immunitarie simili alla microglia nel cervello. Ma questo approccio può essere tossico e deve essere eseguito prima che si manifestino i sintomi di Krabbe.
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“Il nostro team credeva che se fossimo riusciti a superare la resistenza del cervello ad accettare nuove microglia, avremmo potuto trapiantarle con successo nei pazienti utilizzando un processo più sicuro ed efficace per colpire un gran numero di malattie”, ha detto la co-prima autrice Sonia Lombroso, un dottoranda della Penn University e membro del Bennett Lab.
“Abbiamo deciso di indagare se potessimo rendere la microglia del donatore resistente al farmaco che elimina le loro controparti ospiti“.
I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica genetica CRISPR per creare una mutazione dell’amminoacido nota come G795A, che hanno introdotto nella microglia del donatore prodotta da cellule staminali umane o da una linea cellulare microgliale di topo. Quindi hanno iniettato la microglia del donatore in modelli di roditori umanizzati durante la somministrazione di Pexidartinib, con risultati entusiasmanti.
“Abbiamo scoperto che questa piccola mutazione ha fatto sì che la microglia del donatore resistesse al farmaco e prosperasse, mentre la microglia dell’ospite continuava a morire“, ha detto il co-primo autore Jean Paul Chadarevian, Ph.D. dell’UCI, studente membro del Blurton-Jones Lab.
“Questa scoperta potrebbe portare a molte opzioni per lo sviluppo di nuovi trattamenti basati sulla microglia. Pexidartinib è già approvato per uso clinico e sembra essere relativamente ben tollerato dai pazienti”.
Gli approcci potrebbero variare dalla lotta contro le malattie sostituendo le microglia disfunzionali con quelle sane alla progettazione di microglia in grado di riconoscere minacce imminenti e colpirle con proteine terapeutiche prima che causino danni.
Il team UCI-Penn ritiene che i trattamenti basati su questo tipo di metodo microgliale potrebbero essere sviluppati entro un decennio. Le loro prossime indagini includono lo studio in modelli di roditori su come utilizzare l’approccio per attaccare le placche cerebrali associate all’Alzheimer e per contrastare Krabbe e altre malattie simili.
Fonte: UC Irvine
