Degenerazione maculare-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori dell’Università di Tel Aviv hanno identificato un nuovo fattore di rischio genetico per la complessa malattia oculare AMD (degenerazione maculare legata all’età), una delle principali cause di perdita della vista in età avanzata.
Per la prima volta, i ricercatori hanno identificato le proteine che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nel funzionamento del tessuto colpito dalla malattia, hanno trovato i loro siti esatti nel genoma e hanno scoperto la connessione tra le variazioni in queste regioni genomiche e il rischio di degenerazione maculare.
Lo studio è stato condotto dal Prof. Ruth Ashery-Padan e dal Prof. Ran Elkon e dai loro gruppi di ricerca, Mazal Cohen Gulkar, Naama Mesika, Ahuvit David e May Eshel, del Dipartimento di Genetica Molecolare Umana e Biochimica della Facoltà di Medicina di Sackler e la Sagol School of Neuroscience dell’Università di Tel Aviv.
Il documento è stato pubblicato su PLOS Biology.
“Una delle maggiori sfide nella ricerca genetica oggi è decodificare i meccanismi genetici di malattie complesse causate da una combinazione di diversi fattori genetici e ambientali (piuttosto che un difetto identificabile in un singolo gene). Diabete, malattie intestinali e varie malattie mentali sono solo alcuni esempi. Nel nostro studio abbiamo scelto di concentrarci sull’AMD, che causa la degenerazione della retina centrale, una delle principali cause di perdita della vista in età avanzata nei paesi sviluppati“, dice la Prof.ssa Ruth Ashery-Padan, Università di Tel Aviv.
Il Prof. Elkon aggiunge: “L’AMD ha una componente genetica significativa. Studi che confrontano i genomi di persone con e senza AMD (così come una serie di altre malattie genetiche complesse) hanno trovato differenze in diverse regioni genomiche, probabilmente associate a fattori di rischio. Tuttavia, queste differenze non sono state rilevate in alcun gene specifico, ma piuttosto nelle vaste regioni che si estendono tra i geni, le cui funzioni e modalità di funzionamento sono ancora in gran parte sconosciute. Infatti, studi comparativi hanno identificato intere regioni genomiche che probabilmente sono correlato alla malattia, ma non sono stati in grado di individuare alcuna caratteristica specifica in queste regioni e definirla come un fattore di rischio. Il nostro studio ha affrontato questo problema“.
Lo studio si è concentrato sulle cellule di uno strato di tessuto chiamato epitelio pigmentato retinico (RPE), che supporta i fotorecettori nella retina ed è essenziale per il loro sviluppo iniziale e per la loro sopravvivenza per tutta la vita di un individuo. Secondo i ricercatori, questo tessuto è interessato fin dalle prime fasi dell’AMD.
Il Orof. Ashery-Padan dice: “In primo luogo, volevamo capire il meccanismo genetico che attiva e regola l’attività specifica delle cellule dell’epitelio pigmentato. Attraverso una serie di esperimenti, abbattendo diverse proteine sia in un modello murino che in cellule umane, abbiamo identificato due proteine chiave, LHX2 e OTX2, che insieme determinano l’espressione di molti geni unici di questo tessuto.Le proteine agiscono come attivatori trascrizionali, legandosi a specifici siti regolatori nel genoma per determinare quali geni saranno espressi in una particolare cellula“.
La sfida successiva è stata mappare le posizioni precise delle due proteine nel genoma. I ricercatori hanno utilizzato l’innovativa tecnologia ChIP-seq, un metodo di sequenziamento del DNA che identifica i siti di legame in cui le proteine si legano al DNA. Il Prof. Elkon spiega: “Abbiamo scoperto che i siti di legame delle due proteine erano abbastanza vicini tra loro. Inoltre, questi stessi siti erano stati precedentemente identificati come correlati a fattori di rischio per la degenerazione maculare (vale a dire, sequenze che mostravano differenze tra persone con e senza AMD). Partiamo dal presupposto che a causa dei cambiamenti nelle sequenze del DNA in queste regioni genomiche, le proteine trascrizionali non possono facilmente trovare e legarsi con i loro siti di legame. Questo riduce l’espressione del gene vicino regolato dalle proteine trascrizionali, che codifica un canale ionico noto come importante per la funzione oculare“.
Vedi anche:Degenerazione maculare: svolta dalle cellule staminali
Il Prof. Ashery-Padan riassume lo studio: “Nel nostro studio abbiamo identificato due proteine correlate a fattori di rischio per la complessa malattia genetica dell’occhio AMD. Inoltre, per la prima volta, siamo stati in grado di mappare i siti genomici esatti di queste proteine e abbiamo scoperto che operano in una regione precedentemente identificata come correlata a fattori di rischio per la degenerazione maculare. I nostri risultati forniscono nuove informazioni su un problema precedentemente irrisolto: le funzioni e la modalità di funzionamento delle sequenze genomiche situate al di fuori dei geni e il modo in cui sono coinvolte in complessi malattie genetiche. Riteniamo che la nostra nuova metodologia di ricerca consentirà l’identificazione e la mappatura di molti altri meccanismi genetici correlati all’AMD e ad altre malattie genetiche complesse“.
Fonte:Plos Biology
