EBC-129-Immagine Credit Public Domain-
Gli sforzi per la scoperta di farmaci hanno raggiunto una nuova pietra miliare quando EBC-129, il primo coniugato anticorpo-farmaco prodotto a Singapore, è stato autorizzato dalla FDA statunitense a progredire negli studi first-in-human.
Come coniugato anticorpo-farmaco (ADC), EBC-129 comprende un anticorpo monoclonale legato a un farmaco tossico molto potente, che funge da “carico utile” citotossico (che uccide le cellule). Questo farmaco è simile a quelli usati nella chemioterapia. L’anticorpo dell’ADC è stato progettato per fissarsi e legarsi a siti specifici noti come epitopi. Questi sono espressi selettivamente sulla superficie delle cellule tumorali e non su cellule normali e sane.
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Dopo che l’anticorpo si lega all’epitopo sulla superficie cellulare, l’ADC verrà interiorizzato (portato nella cellula) e il carico utile tossico verrà rilasciato all’interno della cellula cancerosa per ucciderla. Gli ADC forniscono quindi farmaci altamente potenti direttamente alle cellule tumorali per distruggere queste cellule in modo specifico, risparmiando le cellule normali e sane. Di conseguenza, gli ADC hanno meno effetti collaterali sistemici rispetto alla chemioterapia, che distrugge sia il cancro che le cellule normali.
L’epitopo a cui si lega EBC-129 è uno specifico sito di glicosilazione che è conservato su entrambe le molecole di adesione cellulare correlate all’antigene carcinoembrionale (CEACAM) 5 e 6, che sono proteine sovraespresse nelle cellule tumorali. Mentre i farmaci mirati solo a CEACAM5 sono in fase di sperimentazione clinica avanzata, è stato difficile sviluppare farmaci mirati a CEACAM6 poiché è espresso anche sulla superficie delle cellule normali. Tuttavia, prendendo di mira solo la forma glicosilata di CEACAM5/6, EBC-129 è in grado di colpire esclusivamente le cellule tumorali e agisce anche su una gamma più ampia di tumori in quanto può colpire solo le cellule che esprimono CEACAM5 o CEACAM6, nonché quelle che esprimere sia CEACAM5 che 6.
Il carico utile utilizzato in EBC-129 è la monometil auristatina E (MMAE), un farmaco che è stato ampiamente testato e approvato per l’uso clinico in altri ADC commercializzati. Pertanto, lo sviluppo può essere accelerato poiché gli effetti collaterali, che sono per lo più mediati dal carico utile, possono essere previsti in anticipo e la dose efficace è nota. Inoltre, è stato dimostrato che l’MMAE media una morte cellulare immunogenica superiore in combinazione con inibitori del checkpoint (immunoterapia), aumentando la possibilità della terapia di combinazione.
Come è stato sviluppato EBC-129
EBC-129 è stato il risultato di una collaborazione multiistituzionale a Singapore iniziata quando il Bioprocessing Technology Institute (BTI) di A*STAR e il National Cancer Center Singapore (NCCS) hanno identificato l’anticorpo su cui si basa EBC-129 e il suo target epitopo. Attraverso un programma di co-sviluppo tra BTI e l’Experimental Drug Development Center (EDDC), la piattaforma nazionale di Singapore per la scoperta e lo sviluppo di farmaci ospitata da A*STAR, il team ha successivamente caratterizzato l’anticorpo e chiarito il suo meccanismo d’azione, incluso il test in vivo. Infine, il team ha supervisionato lo sviluppo preclinico dell’ADC che prevede la produzione secondo le buone pratiche di fabbricazione e l’esecuzione degli studi di sicurezza, tossicità e tossicologia necessari per avviare una sperimentazione clinica. L’EDDC ha anche condotto discussioni con le autorità di regolamentazione, ha progettato la sperimentazione clinica e sarà responsabile dell’impostazione e delle operazioni cliniche della sperimentazione.
Le parti hanno inoltre collaborato con l’Istituto di biologia molecolare e cellulare (IMCB) di A*STAR per sviluppare il test immunoistochimico (IHC) necessario per la selezione dei pazienti.
“Il team di sviluppo degli anticorpi di BTI ha sviluppato solide capacità per generare e caratterizzare anticorpi monoclonali (mAb) contro nuovi bersagli glicosilati sulle cellule tumorali. Questa proprietà differenziata migliora selettivamente gli mAbs, fornendoci strumenti migliori per uccidere le cellule tumorali. L’approvazione della FDA statunitense per l’avvio delle sperimentazioni per EBC-129 è una convalida della nostra piattaforma e della maturità dell’ecosistema di sviluppo di farmaci a Singapore per migliorare in modo collaborativo l’impatto della ricerca e della scoperta di farmaci per i potenziali esiti dei pazienti “, ha affermato il dott. Koh Boon Tong , direttore esecutivo, ITV.
“L’approvazione di una domanda IND (Investigational New Drug) per EBC-129 da parte della FDA è una testimonianza di forti collaborazioni interistituzionali a Singapore”, ha affermato il Professore associato Daniel Tan, Direttore dell’Unità Sperimentale di Terapia Oncologica (Fase I), NCCS. «Ancora più importante, EBC-129 risponde a un’esigenza insoddisfatta per i pazienti che hanno esaurito le terapie standard, fornendo un nuovo agente ADC che colpisce direttamente le cellule tumorali risparmiando le cellule normali e sane».
Informazioni sulla sperimentazione clinica
La sperimentazione clinica determinerà la sicurezza e la tollerabilità di EBC-129 nei pazienti oncologici e successivamente valuterà la sua attività antitumorale in diversi tipi di tumore. Lo studio valuterà anche la sicurezza della combinazione di EBC-129 con un inibitore del checkpoint. Verranno raccolte ulteriori informazioni, inclusa la determinazione dei livelli di farmaco nel sangue e dei livelli di CEACAM5 e CEACAM6 nel siero. Lo studio sarà aperto a pazienti con tumori solidi metastatici che non possono essere curati chirurgicamente, inclusi i tumori del polmone, dello stomaco, delle vie biliari, delle ovaie, della mammella, della prostata, del colon-retto e dell’esofago, tra gli altri.
Andando avanti, saranno richieste le approvazioni da parte della Health Sciences Authority (HSA) e dei relativi comitati etici per l’apertura della sperimentazione ai pazienti a Singapore attraverso l’NCCS e il National University Cancer Institute, Singapore (NCIS). Le approvazioni del comitato etico saranno ottenute per i siti di sperimentazione negli Stati Uniti, che includeranno i principali centri oncologici.
Il Dottor Yong Wei Peng, consulente senior, Dipartimento di ematologia-oncologia, NCIS, ha dichiarato: “Questo primo studio sull’uomo aiuterà a determinare la sicurezza di questa terapia nei pazienti e potenzialmente fornirà una nuova strategia per affrontare le esigenze cliniche insoddisfatte. Siamo entusiasti di essere coinvolti in questo processo e non vediamo l’ora di ottenere risultati promettenti”.
Il Professor Damian O’Connell, CEO dell’EDDC, ha dichiarato: “In qualità di piattaforma nazionale di scoperta e sviluppo di farmaci di Singapore, siamo molto lieti di aver svolto un ruolo chiave nel tradurre la grande scienza collaborativa dei nostri partner in un candidato terapeutico che è ora pronto per accedere agli studi first-in-human. Questa è una pietra miliare per Singapore: gli ADC sono complessi da progettare e sviluppare e ne abbiamo portato uno con successo dalla scoperta iniziale all’inizio dello sviluppo clinico. Non vediamo l’ora di reclutare rapidamente pazienti per questa sperimentazione clinica”.
Fonte:EurekAlert
[1] La glicosilazione proteica è un processo in cui una cellula aggiunge porzioni di zucchero (carboidrati) a parti specifiche di una proteina prima che la proteina sia espressa sulla superficie cellulare o secreta dalla cellula. È stato studiato per decenni; tuttavia negli ultimi anni, ci sono state più segnalazioni sulla glicosilazione aberrante (disregolata) come segno distintivo del cancro che conferisce fenotipi più aggressivi, guidando l’invasione e / o le metastasi.
