L’artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune cronica che colpisce principalmente le articolazioni, principalmente delle mani e dei piedi. È caratterizzata da proliferazione sinoviale, angiogenesi disregolata e infiltrazione leucocitaria che alla fine porta alla distruzione articolare e alla disabilità funzionale.
Uno dei principali tipi di cellule patologiche all’interno dell’articolazione nell’artrite reumatoide sono i fibroblasti sinoviali (RASF). I RASF sono resistenti all’apoptosi con una maggiore capacità di proliferare. Inoltre, sono anche potenti produttori di citochine proinfiammatorie, chemochine ed enzimi di degradazione della matrice, che alla fine si traducono in un fenotipo altamente invasivo che contribuisce all’erosione ossea.
Gli attuali approcci terapeutici prendono di mira le cellule immunitarie innate e adattative, oltre alle citochine da esse secrete. Tuttavia, ora ci sono forti prove che suggeriscono che possa esistere anche un fenotipo sinoviale dominato da RASF che è refrattario agli attuali trattamenti convenzionali. Ciò è alla base della necessità di comprendere le firme molecolari e i percorsi che governano il fenotipo RASF per migliorare i risultati del trattamento per l’AR difficile da trattare o refrattaria.
La microvascolarizzazione sinoviale nell’AR è altamente disregolata con la formazione di vasi sanguigni immaturi, inefficaci nel fornire un robusto apporto di ossigeno all’articolazione. In aggiunta a ciò, le aumentate richieste metaboliche di cellule altamente proliferative e infiammatorie superano l’apporto vascolare di ossigeno determinando così un microambiente profondamente ipossico. Noi e altri abbiamo dimostrato che l’ipossia stessa guida la disfunzione mitocondriale nella RASF, alterando così la bioenergetica cellulare e promuovendo uno spostamento verso la glicolisi nell’articolazione, mentre il microambiente sinoviale stesso può alterare le dinamiche metaboliche nelle cellule immunitarie. mTOR, noto anche come bersaglio della Rapamicina nei mammiferi, è un percorso evolutivamente conservato noto per il suo ruolo non ridondante nel metabolismo cellulare.
Esistono ora prove sempre più numerose che confermano che i processi metabolicamente impegnativi coinvolti nell’attivazione delle cellule immunitarie innate e adattative sono controllati da regolatori principali del metabolismo come mTOR. Tuttavia, ad oggi, il contributo della segnalazione mTOR all’attivazione e alla funzione dei fibroblasti è quasi del tutto sconosciuto, con solo una manciata di studi fino ad oggi che esplorano questo percorso nel fenotipo RAF.
In effetti, a livello globale nella sinovia RA, anche il contributo di mTOR all’infiammazione dell’articolazione sinoviale è sconosciuto. Gli studi fino ad oggi hanno dimostrato che il TNFα, fattore di necrosi tumorale α (solitamente abbreviato come TNFα, dall’inglese Tumor necrosis factor), una citochina coinvolta nell’infiammazione, induce l’attivazione di mTOR, potenziando il fenotipo infiammatorio RASF, mentre l’inibizione di mTOR limita l’invasione dei fibroblasti sinoviali e previene la riorganizzazione dell’actina sia nei fibroblasti sinoviali. Inoltre, l’inibizione di mTOR tramite la curcumina si traduce in una riduzione dell’infiammazione, iperplasia sinoviale e una riduzione della secrezione di citochine proinfiammatorie nei ratti CIA.
Vedi anche:Artrite reumatoide: identificata la proteina che guida il danno
“Infine”, spiegano i ricercatori Alessia Alunno dell’Università dell’Aquila, Martin H. Stradner dell’Università di medicina di Graz, Austria e Stefano Alivernini dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, “riportiamo anche una significativa sovraregolazione in diversi geni coinvolti nella via Hippo-YAP nel tessuto sinoviale dell’artrite reumatoide, che si prevede convergeranno con la via mTOR. Dimostriamo il crosstalk tra i percorsi mTOR e YAP nella mediazione del meccanismo invasivo RASF dimostriamo che il farmaco Rapamicina abroga in modo significativo l’espressione di YAP e l’inibizione di YAP inibisce significativamente l’invasività di RASF”.
Conclusione: mTOR guida i meccanismi patogenetici in RASF, un effetto che è in parte mediato dal crosstalk con il percorso Hippo-YAP.
Lo studio è stato pubblicato in Frontiers in Medicine.
Fonte: Frontiers in Medicine
