Flavonoidi anti-coronavirus-Immagine Credit Public Domain.
L’enzima 3-chimotripsina-simile alla cisteina proteasi (3CLpro) è un bersaglio farmacologico chiave per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Inoltre, 3CLpro è essenziale per tutto il ciclo di vita virale di SARS-CoV-2 e mostra un’elevata conservazione tra i coronavirus.
Sfondo
SARS-CoV-2, appartenente alla famiglia Coronaviridae, è l’agente causale di COVID-19. Enzimi virali distinti, come la proteasi simile alla papaina (PLpro), 3CLpro e la RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp), sono stati utilizzati per valutare il potenziale dei farmaci anti-SARS-CoV-2.
La ricerca ha dimostrato il ruolo cruciale di 3CLpro, noto anche come Mpro, nell’antagonizzare l’immunità innata e la maturazione delle proteine virali. Rispetto ad altre proteasi umane, Mpro è altamente conservata e fondamentale per l’elaborazione proteolitica del complesso virale RNA-polimerasi.
Ad oggi, Molnupiravir e Paxlovid sono gli unici agenti antivirali efficaci nel trattamento della COVID-19 da lieve a moderata in pazienti suscettibili allo sviluppo di una malattia grave. Pertanto, rimane un’urgente necessità di identificare nuovi composti in grado di neutralizzare SARS-CoV-2 per ridurne l’infettività e la capacità di causare malattie gravi.
Diversi studi in silico, in vitro e in vivo hanno dimostrato che piccole molecole naturali della famiglia dei polifenoli possono ostacolare la replicazione del coronavirus. Oltre ai polifenoli, sono necessarie maggiori informazioni sui meccanismi antivirali di altri flavonoidi e sul loro potenziale per mitigare la sindrome post-COVID-19.
A proposito dello studio
L’attuale studio ha utilizzato l’aggancio molecolare per filtrare e identificare le affinità di legame e i modelli di aggancio dei composti con somiglianze strutturali ai flavonoidi. La luteolina e il 7,8-idrossiflavone sono due flavonoidi che hanno dimostrato di essere attivi contro 3CLpro.
Diversi saggi enzimatici sono stati successivamente utilizzati per testare gli effetti inibitori di 3CLpro di composti che si sono rivelati attivi in silico. Tutti i composti attivi sono stati quindi sottoposti a un test in vitro per determinare la loro attività anti-SARS-CoV-2, nonché la loro potenziale attività anti-pan-coronaviral contro Human (H)CoVOC43, Feline (F)-CoV e Bovine (B)-CoV.
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Risultati chiave
La prima fase delle analisi in silico ha portato all’identificazione di Alnusin, Baicalein, Chrysin, Galangin, Hispidulin, Isokaempferide, Isosakuranetin, Morin, Quercetin, Sakuranetin, Steppogenin e Taxifolin. Utilizzando un test enzimatico 3CLpro, quattro flavonoidi sono risultati attivi contro 3CLpro, tra cui Morin, Baicalein, Hispidulin e Isokaempferide.
La bacaleina era l’agente più promettente, poiché inibiva l’attività di 3CLpro oltre il 90%. Hispidulin è stato associato con l’inibizione della neuraminidasi dell’influenza A H1N1, mentre l’attività antivirale di Morin è stata osservata contro la famiglia Herpesviridae.
I flavonoidi identificati sono stati testati contro la replicazione SARS-CoV-2 utilizzando un test in vitro. Coerentemente con altri studi, solo la bacaleina aveva un’attività superiore al 50% contro la replicazione del virus. Un quadro cristallografico dell’interazione molecolare tra Baicalein e 3CLpro è stato ottenuto con SARS-CoV-1 3CLpro, che è molto simile a SARS-CoV-2.
Successivamente, i ricercatori hanno valutato la potenza inibitoria di Baicalein contro altri membri della famiglia Coronaviridae. A tal fine, Baicalein è risultato essere altamente attivo contro la replicazione di HCoV-OC43, FCoV e B-CoV.
Dato che F-CoV appartiene al genere alfa coronavirus, la baicaleina potrebbe essere efficace contro le specie umane di alfa-CoV, che possono causare gravi malattie negli individui immunocompromessi e nei neonati. L’ampia gamma di azione anti-pancoronavirale di Baicalein potrebbe essere guidata dal fatto che 3CLpro è altamente conservato all’interno della famiglia Coronaviridae.
Conclusioni
Una limitazione chiave dell’attuale studio era la mancanza di altri modelli HCoV per confermare l’attività anti-pancoronavirale di Baicalein. Inoltre, diversi composti sono stati testati a basse concentrazioni, in quanto tossici per le cellule. Ciò potrebbe aver portato a una distorsione nella valutazione della vera potenza antivirale di queste molecole.
Nel complesso , oltre a confermare l’attività antivirale in vitro della baicaleina contro SARS-CoV-2, l’attuale studio ha dimostrato la sua attività anti-pan-coronavirus. I ricercatori hanno anche evidenziato l’utilità dell’approccio sperimentale di combinare analisi in silico e in vitro per identificare nuovi farmaci antivirali per trattare l’infezione da SARS-CoV-2 o altri agenti patogeni virali.
Questi risultati dovrebbero incoraggiare ulteriori ricerche sull’esplorazione dei flavonoidi presenti in natura e sull’identificazione di più inibitori 3CLpro della replicazione SARS-CoV-2. La ricerca futura dovrebbe anche esplorare la potenziale attività della baicaleina e dei suoi derivati contro altre fasi del ciclo di vita del coronavirus.
Fonte:Miceroorganism
