La disregolazione del ferro potrebbe contribuire alle malattie neurodegenerative

Ferro-disregolazione-Immagine Credit Public Domain-

La precedente ricerca neuroscientifica ha costantemente trovato un collegamento tra le deviazioni dal “normale” metabolismo del ferro, noto anche come disregolazione del ferro, e diverse malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi multipla (SM). In particolare, si è scoperto che le regioni del cervello associate a queste malattie sono spesso popolate da microglia (cioè cellule immunitarie residenti) ricche di ferro.

Mentre l’associazione tra disregolazione del ferro e malattie neurodegenerative è ben documentata, i modi in cui l’accumulo di ferro influisce sulla fisiologia della microglia e della neurodegenerazione devono ancora essere pienamente compresi. I ricercatori dell’azienda sanitaria Sanofi hanno recentemente condotto uno studio volto a colmare questa lacuna nella letteratura, comprendendo meglio come la microglia risponde al ferro.

“Da anni è noto che il ferro si accumula nelle regioni cerebrali colpite da PD, SM e altre malattie neurodegenerative“, ha detto a MedicalXpress Timothy Hammond, uno dei ricercatori che ha condotto lo studio. “Questo è qualcosa che possiamo vedere nei pazienti con l’utilizzo della risonanza magnetica che ha dimostrato che i livelli di ferro aumentano nel corso della malattia. Abbiamo anche avuto i nostri dati da pazienti con SM progressiva che mostrano una disregolazione del ferro nella microglia cerebrale, le cellule immunitarie residenti del cervello”.

L’obiettivo chiave del recente lavoro di Hammond e dei suoi colleghi era capire meglio come l’accumulo di ferro nella microglia influisce sul funzionamento e sulla salute di queste cellule. Il loro lavoro si basa sui loro studi precedenti e sulla scoperta nel 2012 di una forma di morte cellulare dipendente dal ferro, nota come ferroptosi.

La ferroptosi è una forma di morte cellulare mediata dalla perossidazione lipidica ferro-dipendente, un processo che danneggia i lipidi ossidandoli. Nel loro articolo, i ricercatori hanno ipotizzato che le microglia cariche di ferro siano suscettibili alla ferroptosi e che questo possa svolgere un ruolo nelle malattie neurodegenerative.

“Abbiamo dovuto sfruttare diversi approcci in questo studio, tra cui la trascrittomica a singola cellula e CRISPR, ma lo strumento che ci ha davvero permesso di separare questi meccanismi è stata una complessa tricoltura di cellule derivate da iPSC umane contenenti microglia, astrociti e neuroni— tre dei principali tipi di cellule nel cervello“, ha spiegato Hammond. “Questo strumento è stato precedentemente sviluppato da uno scienziato del mio team, Sean Ryan, che è anche l’autore principale del nostro articolo”.

Per condurre i loro esperimenti, i ricercatori hanno coltivato la microglia in un sistema a tre culture. Utilizzando una serie di tecniche genetiche e sperimentali, hanno poi dimostrato che queste microglia sono altamente sensibili al ferro e anche suscettibili alla ferroptosi.

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Inoltre, il team ha dimostrato che un sovraccarico di ferro provoca uno spostamento nello stato trascrizionale della microglia, che si sovrappone a una firma trascrittomica osservata nella microglia nel tessuto cerebrale di pazienti deceduti con PD. Quando hanno rimosso la microglia dal loro sistema di tricoltura, Hammond e i suoi colleghi hanno osservato che la neurotossicità indotta dal ferro nel sistema è notevolmente rallentata. Ciò suggerisce che le risposte della microglia al sovraccarico di ferro svolgono un ruolo cruciale nella neurodegenerazione.

Questo studio è uno dei primi a mostrare come la microglia carica di ferro potrebbe contribuire a PD e altre malattie neurodegenerative. In futuro, potrebbe aprire la strada a nuove importanti scoperte, potenzialmente informando lo sviluppo di nuovi interventi terapeutici per queste malattie.

“Crediamo che le microglia stiano effettivamente cercando di proteggere i neuroni assorbendo il ferro tossico e immagazzinandolo in modo sicuro, ma col tempo le microglia vengono sopraffatte e muoiono, rilasciando il ferro immagazzinato e causando la morte anche dei neuroni”, ha detto Hammond. “Dobbiamo stare attenti a come prendiamo di mira terapeuticamente le microglia, perché svolgono molte attività benefiche, ma se riusciamo a trovare un approccio mirato questo potrebbe essere un nodo importante per malattie come il Parkinson con eccessivo accumulo di ferro”.

Fonte:Nature