Dolore neuropatico-Immagine Credit Public Domain-
Il dolore neuropatico è un tipo di dolore cronico causato da un danno al sistema nervoso dovuto principalmente a malattie metaboliche come il diabete e l’artrite o agli effetti collaterali di alcuni tipi di chemioterapia.
Si ritiene che colpisca tra il 3% e il 15% della popolazione, a seconda del paese, ma non sono ancora disponibili farmaci specifici. I farmaci attualmente in uso sono stati originariamente progettati per il trattamento di altre condizioni, come l’epilessia o la depressione.
Ora, invece, dopo un decennio di ricerche, un gruppo di scienziati brasiliani è riuscito a descrivere un meccanismo associato alla produzione del dolore neuropatico, aprendo una nuova tappa della loro esplorazione alla ricerca di farmaci in grado di agire sulla via metabolica in questione e indicando una strada per lo sviluppo di terapie mirate.
Lo studio ha rivelato il ruolo svolto nel dolore neuropatico dalle cellule dendritiche presenti nelle meningi, le membrane che ricoprono il sistema nervoso centrale, attraverso un aumento della via metabolica della chinurenina.
Questa via è responsabile del metabolismo degli aminoacidi essenziali per la produzione di vitamina B3 (triptofano) e svolge importanti funzioni in vari processi fisiologici, come l’organizzazione della risposta immunitaria. Precedenti ricerche avevano già rilevato un legame tra l’aumento della produzione di chinurenina e lo sviluppo della depressione e di altri disturbi psichiatrici, per esempio.
In questo studio, gli scienziati hanno scoperto che il dolore neuropatico veniva annullato quando la via della chinurenina avviata dall’enzima IDO1 (indoleamina 2,3-diossigenasi 1) veniva bloccata dal punto di vista farmaceutico o genetico.
Un articolo che riporta i risultati è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
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“È stato uno studio molto lungo perché volevamo esplorare a fondo tutti i meccanismi che potevano essere coinvolti nel dolore neuropatico e che ha richiesto la collaborazione in Brasile e all’estero con esperti di primo piano, come Andrew Mellor [professore all’Augusta University, ex Georgia Regents, nel Stati Uniti], uno dei maggiori specialisti al mondo in IDO”, spiegano gli autori. “I risultati che abbiamo ottenuto offrono la prospettiva di sviluppare nuovi composti per bloccare questo percorso. Riteniamo che gli inibitori del percorso potrebbero svolgere un ruolo chiave nel controllo del dolore neuropatico”, dice Thiago Mattar Cunha, ultimo autore dell’articolo, all’Agência FAPESP.
Secondo Mattar Cunha, la scoperta ha aperto un campo di ricerca precedentemente inesplorato sul ruolo delle meningi nella produzione del dolore.
Infiammazione
Ricerche precedenti avevano già dimostrato che la via della chinurenina, la cui formazione dipende da diversi enzimi ma principalmente dall’IDO1, è coinvolta nel dolore. Poiché l’IDO1 è indotto durante i processi patologici, in particolare l’infiammazione, dalle citochine pro-infiammatorie, i ricercatori hanno ipotizzato che la neuroinfiammazione che causa il dolore neuropatico potrebbe aumentare l’IDO, aumentando i livelli di questi metaboliti neurotossici o neurostimolatori.
“Abbiamo utilizzato vari strumenti per dimostrare e chiarire il ruolo svolto da questi enzimi e altri prodotti nel dolore neuropatico”, ha detto Mattar Cunha. “Abbiamo usato i topi come modello e abbiamo dimostrato che il dolore neuropatico diminuiva negli animali con una carenza di questi enzimi o con gli enzimi inibiti. Abbiamo quindi deciso di capire il meccanismo“.
Nell’articolo, i ricercatori spiegano di aver utilizzato “un modello consolidato di dolore neuropatico indotto da lesione del nervo periferico”, noto come modello di lesione del nervo risparmiato, e l’attivazione delle cellule microgliali del midollo spinale (un tipo di cellula del sistema nervoso centrale coinvolta nella risposta immunitaria). Nel midollo spinale, la chinurenina è stata metabolizzata dagli astrociti e il recettore glutamatergico è stato attivato.
“Abbiamo dimostrato per la prima volta che quando i nervi periferici sono danneggiati, le cellule immunitarie si infiltrano nelle meningi che proteggono il midollo spinale e il ganglio della radice dorsale, producendo mediatori che causano o mantengono l’ipersensibilità al dolore. IDO1 e i suoi metaboliti sono prodotti in questo processo. Abbiamo mostrato che questi metaboliti provengono principalmente dalle cellule dendritiche nelle meningi, causando ipersensibilità e amplificando la via glutamatergica, i cui recettori svolgono un ruolo importante nel dolore cronico“, ha spiegato Mattar Cunha.
“Sebbene lo studio abbia utilizzato modelli di dolore che comportano lesioni ai nervi fisici”, ha aggiunto il ricercatore, “il meccanismo è simile in altre condizioni neuropatiche, come le malattie infettive causate dall’HIV e da altri virus”.
I ricercatori stanno ora cercando partnership con aziende farmaceutiche o altri centri per collaborare a studi su molecole e farmaci che possono colpire il meccanismo e inibire il dolore neuropatico.
Un articolo pubblicato nel dicembre 2021 su Nature Neuroscience dagli scienziati del CRID, tra cui Mattar Cunha e dai ricercatori dell’Università di Harvard negli Stati Uniti, ha dimostrato che un componente non letale della tossina dell’antrace ha un elevato potere analgesico e può agire direttamente sui neuroni di segnalazione del dolore.
La tossina dell’antrace è prodotta dal Bacillus anthracis, un batterio le cui spore possono causare ulcere cutanee e problemi respiratori che portano alla morte in poche ore. I ricercatori hanno concluso che il componente si lega a un recettore nei neuroni sensibili al dolore e quindi può essere utilizzato come veicolo di trasporto per fornire altre sostanze che bloccano il dolore nelle cellule nervose.
