Cancro al seno-Immagine Credit Public Domain-
Grazie ai progressi nelle terapie antitumorali, la maggior parte delle forme di cancro al seno sono altamente curabili, soprattutto se diagnosticate precocemente.
Ma gli ultimi casi di frontiera, quelli che non possono essere trattati con ormoni o terapie mirate e che non rispondono alla chemioterapia, rimangono i più letali e difficili da trattare. I ricercatori della Tulane University hanno scoperto per la prima volta come questi tumori persistono dopo la chemio e perché non rispondono bene alle immunoterapie progettate per eliminare le cellule tumorali rimanenti stimolando il sistema immunitario.
Il processo di sopravvivenza alla chemioterapia innesca un programma di checkpoint immunitari che proteggono le cellule del cancro al seno da diverse linee di attacco del sistema immunitario. Crea un problema per i farmaci immunoterapici chiamati inibitori del checkpoint che possono uccidere le cellule tumorali che esprimono un checkpoint, ma non altre che hanno più checkpoint, secondo un nuovo studio pubblicato sulla rivista Nature Cancer.
“I tumori al seno non rispondono bene agli inibitori del checkpoint immunitario, ma non è mai stato veramente compreso il motivo“, ha affermato l’autore corrispondente James Jackson, Ph.D., Professore associato di biochimica e biologia molecolare presso la Tulane University School of Medicine. “Abbiamo scoperto che il tumore al seno evita la clearance immunitaria esprimendo un programma complesso e ridondante di geni checkpoint e geni immunomodulatori. Il tumore cambia completamente dopo il trattamento chemioterapico in questa cosa che è essenzialmente costruita per bloccare il sistema immunitario”.
I ricercatori hanno studiato il processo nei tumori al seno del topo e dell’uomo e hanno identificato 16 geni del checkpoint immunitario che codificano le proteine progettate per inattivare le cellule T che uccidono il cancro.
“Siamo tra i primi a studiare effettivamente il tumore che sopravvive dopo la chemioterapia, che si chiama malattia residua, per vedere che tipo di obiettivi immunoterapici sono espressi”, ha detto il primo autore dello studio Ashkan Shahbandi, MD/Ph.D, studente nel laboratorio di Jackson.
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I tumori che rispondono peggio alla chemioterapia entrano in uno stato di dormienza, chiamato senescenza cellulare, invece di morire dopo il trattamento. I ricercatori hanno trovato due principali popolazioni di cellule tumorali senescenti, ognuna delle quali esprime diversi checkpoint immunitari attivati da specifici percorsi di segnalazione. Hanno mostrato che l’espressione di programmi di evasione immunitaria nelle cellule tumorali richiedeva sia la chemioterapia per indurre uno stato senescente sia segnali provenienti da cellule non tumorali.
Hanno testato una combinazione di farmaci mirati a questi diversi checkpoint immunitari. Sebbene la risposta potesse essere migliorata, queste strategie non sono riuscite a sradicare completamente la maggior parte dei tumori.
Spiegano gli autori:
“Le cellule del cancro al seno devono evitare la morte cellulare intrinseca ed estrinseca per ricadere dopo la chemioterapia. Entrare nella senescenza consente la sopravvivenza dalla catastrofe mitotica, dall’apoptosi e dalla privazione dei nutrienti, ma i meccanismi di evasione immunitaria sono poco conosciuti. Qui mostriamo che i tumori al seno che sopravvivono alla chemioterapia attivano complessi programmi di modulazione immunitaria. La caratterizzazione della malattia residua ha rivelato distinte popolazioni di cellule tumorali. La prima popolazione era caratterizzata da geni di risposta all’interferone, caratterizzati da Cd274, la cui espressione richiedeva la chemioterapia per migliorare l’accessibilità della cromatina, consentendo il reclutamento del fattore di trascrizione IRF1. Una seconda popolazione era caratterizzata dalla segnalazione p53, tipizzata dall’espressione CD80. Il trattamento dei tumori mammari con la chemioterapia seguita dal target degli assi PD-L1 e/o CD80 ha comportato un marcato accumulo di cellule T e una migliore risposta; tuttavia, anche le strategie di combinazione non sono riuscite a sradicare completamente i tumori nella maggior parte dei casi. I nostri risultati rivelano la sfida di eliminare la malattia residua popolata da cellule senescenti che esprimono percorsi inibitori immunitari ridondanti e sottolineano la necessità di strategie razionali di target immunitario“.
“I nostri risultati rivelano la sfida di eliminare la malattia residua popolata da cellule senescenti che attivano complessi programmi inibitori immunitari”, ha detto Jackson. “I malati di cancro al seno avranno bisogno di strategie razionali e personalizzate che mirino agli specifici punti di controllo indotti dal trattamento chemioterapico”.
Fonte: Nature
