Immuno-oncologia-Immagine Credit Public Domain.
L’immuno-oncologia si sta evolvendo verso nuove terapie. Quali obiettivi si stanno dimostrando promettenti e in che modo un giorno potrebbero influenzare il trattamento del cancro?
Rra il 2017 e il 2019 , il numero di farmaci immuno-oncologici (IO) in fase di sviluppo è passato da 2.030 a 3.876, con un incremento del 91%. Molto di più ci aspetta.
Dopo 34 anni dall’introduzione della prima vera terapia immuno-oncologica, l’interferone-alfa 2, il campo è a un punto di svolta. Nuove tecnologie, metodi migliorati e alcuni decenni di conoscenza accumulata, stanno guidando la ricerca verso un portafoglio diversificato di nuove terapie e combinazioni di IO che potrebbero avere il potenziale per cambiare il panorama del trattamento.
“Poiché attiva il sistema immunitario, l’immuno-oncologia si rivolge a una popolazione di pazienti più ampia rispetto ad altri approcci al trattamento del cancro”, afferma Axel Hoos, responsabile della ricerca e dello sviluppo in oncologia presso GSK, il cui gruppo sta attivamente indagando su più aree all’interno dell’immuno-oncologia.
Man mano che l’IO matura, l’attenzione terapeutica si sposterà dalla dipendenza da pochi percorsi importanti alla gestione di molti percorsi, in concerto. È la differenza tra una sonata per pianoforte aggraziata e una sinfonia impennata. Ciò che resta da vedere è quali strumenti sceglieranno di includere i ricercatori e, in ultima analisi, i medici.
Il potere delle combinazioni
Gli oncologi trattano regolarmente i tumori con combinazioni di terapie, come la chirurgia e le radiazioni e più di un tipo di chemioterapia. Il passo successivo potrebbe essere quello di combinare il target multimodale all’interno di un singolo agente immuno-oncologico. Ad esempio, Hoos afferma: “Stiamo cercando di progettare due meccanismi di immuno-oncologia in un farmaco”.
Gli ostacoli esistono. Per attaccare più di un obiettivo, gli scienziati devono individuare i pazienti che potrebbero beneficiare di questi tipi di terapie. “Potrebbero essere necessari diversi biomarcatori, forse una moltitudine di essi, come una firma”, afferma Michael Streit, che supervisiona il lavoro di GSK nello spazio del doppio target. Non è chiaro quanto tempo potrebbe volerci.
Oltre a bloccare due bersagli con un trattamento, i ricercatori stanno anche studiando combinazioni di un bloccante e uno stimolatore.
“Abbiamo avuto un grande successo con i farmaci antagonisti, come gli inibitori del checkpoint, ma abbiamo lottato a lungo per utilizzare gli agonisti”, afferma Marc Ballas, che guida il lavoro di GSK in quest’area. “Con antagonisti e agonisti che colpiscono ciascuno obiettivi diversi, potremmo avere la possibilità di comporre dentro e fuori, l’impatto di ciascun farmaco sul cancro “, afferma.
“Quel lavoro è ancora relativamente nuovo”, dice Ballas. “Il primo passo è semplicemente comprendere meglio il meccanismo d’azione degli agonisti che “fa parte di un circuito complesso che non conoscevamo fino a pochi anni fa”.
Regolazione per adattamenti negativi
I ricercatori sanno da tempo che i tumori possono introdurre anomalie nei loro ambienti locali. “Queste anomalie possono alimentare la crescita del tumore, la metastasi e la soppressione immunitaria“, afferma Rakesh Jain, biologo al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School. Il microambiente tumorale (TME) può anche conferire resistenza a tutti i tipi di terapie, tra cui radiazioni, chemioterapia, terapia mirata e immunoterapia.
Per migliorare l’efficacia dei trattamenti, Jain sta studiando metodi per ripristinare il microambiente tumorale. Ha dimostrato che una diminuzione del flusso sanguigno è correlata ad un aumento di un TME immunosoppressivo. “Riparando il flusso sanguigno”, dice Jain, “qualsiasi tipo di immunoterapia funzionerà meglio”.
Jain sta studiando il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni. I tumori tendono a produrre una quantità insolita di VEGF, che porta a perdite di vasi sanguigni che riducono il flusso sanguigno al micrpambiente tumorale.
“La giusta dose di anti-VEGF migliora l’afflusso di sangue a un tumore, ripara il sistema immunitario nella TME e consente la somministrazione della terapia“, spiega Jain. Negli ultimi 18 mesi, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato cinque combinazioni di farmaci anti-VEGF con inibitori del checkpoint.
Altri ricercatori stanno studiando riparazioni mirate al TME. James Smothers, capo della ricerca immuno-oncologica e delle combinazioni di GSK, afferma di essere particolarmente affascinato dai macrofagi. I globuli bianchi possono differenziarsi in varie forme che avvantaggiano i tessuti sani in diversi modi, tra cui la guarigione delle ferite e la lotta contro il cancro. “Sono come Pac-Man: divorano cellule morte o morenti”, dice Smothers.
Vedi anche:Una rivoluzione nell’immunoterapia
I tumori possono dirottare il normale processo di differenziazione e creare macrofagi associati al tumore (TAM). Piuttosto che supportare una risposta immunitaria, i TAM la sopprimeranno attivamente producendo molecole che soffocano le cellule T citotossiche e le cellule natural killer.
Per Smothers, il meccanismo, sebbene ancora non del tutto compreso, potrebbe rappresentare un’opportunità. “Forse possiamo collegarci a quel circuito in qualche modo per impedire al cancro di trasformare i buoni macrofagi in cattivi”, dice.
Appoggiarsi al calcolo
Una delle forze che guidano lo sviluppo delle terapie IO è il miglioramento tecnologico. Il DNA tumorale, l’RNA, la cromatina e il profilo proteomico alla risoluzione di massa o di singola cellula stanno diventando sempre più accessibili e adottati.
“Tutte queste tecniche vengono applicate in immuno-oncologia“, afferma X. Shirley Liu, biologa computazionale presso il Dana-Farber Cancer Institute e l’Università di Harvard. “Ci vogliono strumenti computazionali per generare conoscenza dai dati.”
Sebbene siano stati sviluppati molti strumenti computazionali, Liu afferma che mancano approcci di accesso e integrazione ai dati per le coorti IO. Le recenti piattaforme web TIMER e TIDE del suo laboratorio sono i primi tentativi. Le collaborazioni con altri sforzi di scienziati o consorzi saranno probabilmente sinergiche e convenienti.
“Raccogliendo molti dati su tali cellule, identifichiamo nuovi bersagli e diamo la priorità a quelli che sarebbero i migliori da perseguire”, spiega Liu.
Una portata più ampia per i percorsi IO
“Strumenti sofisticati, come l’intelligenza artificiale e l’apprendimento automatico, possono offrire aiuto, ma il più grande moltiplicatore di forza”, afferma Streit, “è la semplice cooperazione”. “Una più stretta collaborazione tra scienziati accademici e industriali e tra aziende consentirebbe la combinazione di più dati per sviluppare database più ricchi da esplorare”, afferma. Su questa base emergeranno quasi certamente nuove terapie IO.
Fonte: Nature
