Malattia di Huntington-Immagine Credit Public Domain.
La malattia di Huntington è causata da ripetuti cambiamenti tossici nella proteina huntingtina. Un team interdisciplinare del Dipartimento di neurologia molecolare e del Dipartimento di biologia delle cellule staminali dell’Universitätsklinikum Erlangen e della Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ha ora scoperto un trattamento che è attualmente in fase di sperimentazione clinica.
I ricercatori hanno scoperto che una piccola molecola accelera la degradazione di una specifica molecola messaggera necessaria per la sintesi proteica in modo tale che il livello di huntingtina nei pazienti diminuisca in modo significativo.
Una piccola molecola è una sostanza organica a basso peso molecolare che è in grado di modificare processi biologici come la sintesi proteica. Con questo studio innovativo, il team interdisciplinare di Erlangen è stato in grado di dimostrare per la prima volta come si possono curare le cellule nervose dei pazienti affetti da Huntington.
I risultati contribuiscono all’implementazione a lungo termine di approcci di modifica dell’RNA per malattie come l’Huntington nella pratica clinica e nel trattamento dei pazienti.
I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati su Nature Communications.
La malattia di Huntington è caratterizzata da un aumento dei movimenti involontari e talvolta improvvisi. Oltre a questa irrequietezza, i pazienti soffrono di gravi disturbi cognitivi e sintomi psichiatrici. La maggior parte delle persone si ammala in giovane età e la malattia di Huntington è generalmente fatale 20 anni dopo l’esordio. La ragione di ciò è un cambiamento specifico nel gene dell’huntingtina, che viene ereditato con una probabilità del 50%. Geneticamente, ci sono ripetute espansioni di un piccolo segmento nel gene dell’huntingtina, note come ripetizioni CAG. Questi causano l’aggregazione dell’huntingtina nelle cellule nervose, che le distrugge irrevocabilmente.
Gli approcci terapeutici attualmente in fase di sperimentazione clinica tentano di abbassare il livello di huntingtina. Anche i ricercatori per i disturbi ereditari del movimento dell’Universitätsklinikum Erlangen stanno studiando questo approccio come parte di uno studio clinico di fase 2a molto precoce.
Piccole molecole, nel caso dei ricercatori di Erlangen il principio attivo Branaplam, vengono somministrate in compresse e riducono il livello di huntingtina. Questa scoperta ha portato a un primo studio internazionale dell’azienda farmaceutica Novartis, che ha esaminato l’efficacia di Branaplam nella malattia di Huntington. Tuttavia, il meccanismo d’azione era sconosciuto.
Per scoprire questo meccanismo nelle cellule nervose umane dei pazienti con Huntington, un team interdisciplinare dei campi della neurologia, delle neuroscienze e della bioinformatica della neurologia molecolare e della biologia delle cellule staminali dell’Universitätsklinikum Erlangen, ha unito le sue forze.
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Le cellule nervose cerebrali sono state prodotte in laboratorio utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte, ottenute da cellule della pelle umana e successivamente programmate per uno stadio iniziale di sviluppo cellulare. Il team ha trattato le cellule nervose di pazienti affetti da Huntington con Branaplam e ha scoperto che l’huntingtina dannosa si riduceva anche dopo l’aggiunta di quantità molto piccole del principio attivo.
In precedenza era noto che Branaplam si lega alle molecole messaggero dell’RNA. Per studiare gli effetti del principio attivo sulle molecole messaggero dell’RNA, le molecole di RNA in molte serie di cellule sono state misurate mediante sequenziamento dell’RNA. Il Dr. Florian Krach del Dipartimento di Biologia delle cellule staminali è riuscito a decifrare il meccanismo d’azione in questa enorme quantità di dati utilizzando metodi biostatistici e intelligenza artificiale e ha scoperto che Branaplam ha un effetto significativo sul cosiddetto splicing delle biomolecole di RNA. Le sezioni non necessarie delle molecole del messaggero dell’RNA vengono rimosse durante il processo.
Ciò si osserva anche nella molecola messaggera dell’RNA del gene dell’huntingtina. La sezione rimanente nell’RNA dell’huntingtina destabilizza e degrada le molecole messaggere dell’RNA, il che significa che l’huntingtina geneticamente modificata non può svilupparsi in primo luogo.
Fonte: Nature
