Morbo di Crhon-Immagine microscopica dell’intestino tenue, sede dell’infiammazione nella malattia di Crohn. Credito: Carlo Ng.
I cambiamenti in un singolo gene aprono la porta ai batteri intestinali dannosi per innescare l’infiammazione che guida il morbo di Crohn, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian. Questi risultati potrebbero un giorno aiutare i medici a selezionare meglio i trattamenti mirati per i pazienti con questo disturbo immunitario.
Questo particolare gene ospite, chiamato AGR2, codifica parte del meccanismo cellulare che aiuta a preparare correttamente nuove proteine in modo che possano aiutare a respingere i batteri “cattivi”. Quando qualcosa, dai microbi alle condizioni infiammatorie, interrompe questo processo, la produzione di proteine viene ripristinata, stressando la cellula. Gli estremi nell’espressione di AGR2 – quando diventa troppo attivo o semplicemente silenzioso – sono associati a tale stress e alla risposta della cellula ad esso e hanno costituito la base dello studio descritto il 15 novembre in Cell Reports.
I ricercatori sospettavano già che la risposta allo stress della cellula giocasse un ruolo centrale nello sviluppo del morbo di Crohn. Oltre all’AGR2, molte altre varianti legate al morbo di Crohn sono coinvolte in questa risposta, secondo il co-autore senior Dr. Randy Longman, Professore associato di medicina presso la Divisione di Gastroenterologia ed Epatologia e Direttore del Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Malattia al Weill Cornell Medicine e al NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
“Ciò che rende unico questo studio è che abbiamo scoperto un legame tra una di queste suscettibilità genetiche legate allo stress e i cambiamenti nella comunità microbica intestinale che portano allo sviluppo del morbo di Crhon”, ha affermato.
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Più di mezzo milione di persone negli Stati Uniti soffrono del morbo di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale (IBD) in cui l’infiammazione cronica danneggia il rivestimento dell’intestino, di solito nell’intestino tenue e nel colon. Una nebulosa combinazione di fattori, tra cui la suscettibilità genetica e la presenza di alcuni batteri, può provocare il morbo di Crhon.
Questo studio è iniziato per caso quando il co-autore senior Dr. Steven Lipkin, vicePresidente per la ricerca presso il Weill Department of Medicine presso Weill Cornell Medicine e genetista medico presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, hanno utilizzato topi geneticamente modificati per prevenire l’espressione del gene AGR2 per un progetto diverso e hanno scoperto di aver sviluppato un’infiammazione simile a quella di Crohn. Lui e i suoi collaboratori hanno collegato quell’infiammazione a microbi noti come Escherichia coli aderente-invasivo (AIEC), che sono tra i batteri implicati nel morbo di Crohn.
“Il mio laboratorio ha iniziato a studiare AGR2 più di 10 anni fa. Ora ci sono più di 400 pubblicazioni sul gene”, ha affermato il Dott. Lipkin, che è anche a capo del Cancer Genetics and Epigenetics Program presso il Sandra and Edward Meyer Cancer Center Weill Cornell. “Questo gene guida un importante percorso rilevante per IBD, metastasi del cancro e altri percorsi clinicamente rilevanti, ed è un promettente obiettivo terapeutico di medicina di precisione e co-teragnostico”. I teragnostici sono strategie di trattamento che combinano diagnostica e terapie.
Il Dottor Lipkin si è quindi rivolto al Dottor Longman, che studia questi batteri e il loro ruolo nella malattia di Crohn. Insieme a un team di collaborazione tra cui il Dottor Kenneth Simpson del campus Ithaca di Cornell e il Dottor Balfour Sartor dell’UNC, hanno collegato i cambiamenti nei livelli di attività di AGR2 con aumenti nel gruppo di batteri a cui apparteneva l’AIEC. Quindi, in esperimenti con i topi, i ricercatori hanno stabilito che sia l’AIEC che la risposta allo stress sono necessarie per innescare l’infiammazione. Inoltre, i loro risultati hanno suggerito che la risposta alterata incoraggia la proliferazione dell’AIEC, rafforzando la patologia.
Il team ha continuato a tracciare il percorso infiammatorio avviato da questa interazione. Gli esperimenti lo hanno collegato alla produzione di un segnale immunitario noto come IL-23, che svolge un ruolo ben consolidato nel morbo di Crohn.
“IL-23 è un importante driver della IBD e della tumorigenesi del cancro del colon-retto e un importante obiettivo terapeutico“, ha affermato il Dott. Lipkin. “La nostra ricerca ha il potenziale per portare la medicina di precisione all’IBD e sviluppare terapie contro il cancro anti-metastasi per i pazienti”.
I medici hanno attualmente numerosi modi per trattare il morbo di Crohn, inclusi alcuni che prendono di mira aspetti specifici della sua complessa biologia. Tuttavia, hanno poche indicazioni su quale trattamento utilizzare per un determinato paziente. Collegando AGR2 e AIEC con IL-23, questo studio fornisce il tipo di contesto che potrebbe aiutare a dirigere queste decisioni, secondo il Dr. Longman.
Fonte:Cell Reports
