Un team internazionale di scienziati guidato da Mass Eye and Ear, membro del Mass General Brigham e del Boston Children’s Hospital, ha scoperto una nuova mutazione genetica che potrebbe essere la causa principale di gravi casi di glaucoma infantile, una condizione devastante che si trasmette nelle famiglie e può privare i bambini della loro vista entro i 3 anni di età.
Attraverso la tecnologia avanzata di sequenziamento del genoma, i ricercatori hanno trovato una mutazione nel gene della trombospondina-1 (THBS1) in tre famiglie etnicamente e geograficamente diverse con storie di glaucoma infantile. I ricercatori hanno quindi confermato le loro scoperte in un modello di topo che possedeva la mutazione genetica e ha continuato a sviluppare sintomi di glaucoma guidati da un meccanismo patologico precedentemente sconosciuto.
Le nuove scoperte, pubblicate il 1 dicembre sul Journal of Clinical Investigation, potrebbero portare a un migliore screening per il glaucoma infantile e trattamenti precoci e mirati per prevenire la perdita della vista nei bambini con la mutazione, secondo gli autori dello studio.
“Questa è una scoperta molto entusiasmante per le famiglie colpite da glaucoma infantile”, ha affermato Janey L. Wiggs, MD, Ph.D., capo associato della ricerca clinica di oftalmologia presso Mass Eye and Ear e vicePresidente della ricerca clinica di oftalmologia e Paul Austin Chandler Professore di Oftalmologia presso la Harvard Medical School.
“Con queste nuove conoscenze, possiamo offrire test genetici per identificare i bambini in una famiglia che potrebbero essere a rischio per la malattia e iniziare prima la sorveglianza della malattia e i trattamenti convenzionali per preservare la loro vista. In futuro, cercheremo di sviluppare nuove terapie per prendere di mira questa mutazione genetica”.
Prima causa di cecità infantile
Il glaucoma infantile o congenito, è una malattia rara ma grave che si manifesta nei bambini già dalla nascita e fino ai 3 anni di età. Nonostante la sua rarità, il glaucoma infantile è responsabile del 5% dei casi di cecità infantile in tutto il mondo.
Il glaucoma provoca danni irreversibili al nervo ottico, spesso a causa dell’accumulo di pressione all’interno dell’occhio (pressione intraoculare o IOP). Negli adulti, questo danno può verificarsi nel tempo senza sintomi, motivo per cui la malattia viene spesso definita “ladro furtivo della vista”.
I bambini e i neonati con glaucoma infantile, tuttavia, possono nascere con questa grave malattia e perdita della vista o perdere la vista più tardi durante l’infanzia, a causa dell’elevata pressione intraoculare. Questo aumento della pressione non solo danneggia il nervo ottico, ma può anche influenzare altre strutture nell’occhio di un bambino come la cornea. I bambini con glaucoma infantile in genere richiedono interventi chirurgici già nei primi tre-sei mesi di vita, seguiti da molte altre operazioni durante la loro infanzia.
Nel glaucoma infantile, c’è tipicamente una forte componente ereditaria spesso in più membri di una famiglia affetta dalla condizione. Secondo il Dottor Wiggs, comprendendo meglio i geni coinvolti, i test genetici possono dare alle famiglie colpite la tranquillità di sapere se il loro bambino potrebbe essere a rischio di sviluppare la malattia.
Scoprire le basi genetiche della malattia
Per decenni, i ricercatori si sono rivolti alla genetica per comprendere meglio la causa del glaucoma. Quando il Dr. Wiggs iniziò per la prima volta questa linea di ricerca 30 anni fa, gli scienziati furono in grado di identificare solo le regioni del genoma colpite dal glaucoma.
Grazie ai progressi nella tecnologia genomica, i ricercatori hanno acquisito la capacità di rivedere il corredo genetico completo di individui con e senza glaucoma per determinare quali specifiche mutazioni genetiche svolgono un ruolo nella malattia. La ricerca condotta dal Dr. Wiggs nel 2021 ha utilizzato un set di dati di oltre 34.000 adulti con glaucoma per identificare 127 geni associati alla condizione.
Per studiare meglio le mutazioni genetiche nel glaucoma infantile, la Dott.ssa Wiggs e il suo team Mass Eye and Ear hanno prima esaminato le sequenze dell’esoma di una famiglia americana di discendenza europea-caucasica che aveva fatto parte di un precedente progetto di ricerca e hanno trovato una sorprendente e nuova variante nella trombospondina-1, una proteina ben nota nell’organismo coinvolta in una serie di importanti processi biologici, come la formazione di nuovi vasi (angiogenesi) e tessuti.
Questo gene mutato non è stato trovato in persone senza glaucoma infantile, né in database genetici di grandi popolazioni. L’amminoacido alterato dalla mutazione è stato evolutivamente conservato, indicando un ruolo importante nella funzione proteica. Questa scoperta ha portato il Dottor Wiggs a mettersi in contatto con i colleghi della Flinders University in Australia per vedere se avevano famiglie con glaucoma infantile con mutazioni della trombospondina.
I riceratori hanno sorprendentemente trovato due famiglie con un’alterazione dello stesso amminoacido: una di discendenza mista europea e indiana e una famiglia sudanese originaria dell’Africa.
“Ciò che è stato davvero sorprendente di questa scoperta è che queste famiglie possedevano tutte questa variante genetica, e non era possibile che fossero imparentate perché provenivano da ambienti così diversi”, ha affermato il Dott. Wiggs. “Ciò significava che c’era qualcosa di veramente importante in questa mutazione”.
Per testare ulteriormente questa ipotesi, i ricercatori hanno collaborato con Robert J. D’Amato, MD, Ph.D., la Judah Folkman Chair in Surgery nel Vascular Biology Program presso il Boston Children’s Hospital e con un Professore di oftalmologia presso la Harvard Medical School. Il team del Dr. D’Amato ha sviluppato un modello murino con la mutazione THBS1 e ha scoperto che il topo presentava anche caratteristiche del glaucoma.
“La trombospondina-1 è ben nota come un potente inibitore della crescita dei vasi sanguigni, o angiogenesi”, ha affermato il Dott. D’Amato, che ha studiato l’angiogenesi per più di tre decenni. “All’inizio ho pensato che le mutazioni THBS1 stessero interrompendo la formazione dei vasi sanguigni negli occhi, ma i nostri modelli animali mostravano un’angiogenesi normale. Ci siamo resi conto che doveva esserci un altro meccanismo”.
Nello specifico, il laboratorio di D’Amato ha dimostrato che la mutazione ha causato l’accumulo anomalo di proteine della trombospondina nelle strutture di drenaggio intraoculare dell’occhio coinvolte nella regolazione della IOP, che a sua volta ha portato a un accumulo di pressione che ha danneggiato il nervo ottico e ha portato alla perdita di cellule gangliari della retina, causando così la perdita della vista.
Questa è la prima volta che i ricercatori hanno identificato questo tipo di meccanismo patologico che causa il glaucoma infantile.
“Questo lavoro evidenzia il potere delle collaborazioni internazionali”, ha affermato il coautore dello studio Owen M. Siggs MD, DPhil, Professore associato presso la Flinders University e il Garvan Institute of Medical Research in Australia. “C’è una tale incredibile diversità genetica in tutto il mondo e il confronto di queste informazioni sta diventando sempre più critico per scoperte come questa”.
Personalizzare l’assistenza alle famiglie con lo studio futuro
Il nuovo studio ha implicazioni cliniche significative, secondo i ricercatori. Mentre rimane ancora molto lavoro prima che possano essere offerti test genetici completi, ogni gene che viene trovato presenta un’altra opportunità per poter identificare le mutazioni causative in queste famiglie attraverso lo screening, secondo gli autori.
Dal punto di vista terapeutico, la conoscenza di questa mutazione genetica può portare a trattamenti precoci con terapie convenzionali. Ad esempio, se un bambino nasce con questa mutazione, il loro oculista può informare meglio i genitori dei rischi e sviluppare un adeguato piano di monitoraggio e trattamento della malattia.
L’identificazione di questo nuovo meccanismo e gene alla radice del glaucoma infantile potrebbe anche portare a nuove terapie che mirerebbero all’accumulo di proteine anomale. I ricercatori mirano anche a determinare se altre mutazioni THBS1 sono coinvolte nella malattia ad insorgenza nell’adulto, come il glaucoma primario ad angolo aperto, o forme più lievi della malattia se la mutazione non è così pronunciata.
I ricercatori continueranno anche a cercare nuovi geni associati al glaucoma infantile nella speranza di sviluppare un giorno uno screening completo.
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“Il Dottor Wiggs è un esperto internazionale di genetica del glaucoma e ha lavorato instancabilmente per svelare i contributi genetici a queste malattie. Queste scoperte forniscono importanti informazioni sulle cause del glaucoma infantile e offrono la prospettiva di una terapia mirata”, ha affermato Joan W. Miller , MD, Cattedra di Oftalmologia al Mass Eye and Ear e al Massachusetts General Hospital, Ophthalmologist-in-Chief al Brigham and Women’s Hospital e Cattedra di Oftalmologia e David Glendenning Cogan Professor of Ophthalmology alla Harvard Medical School.
“La collaborazione è una potente dimostrazione della forza della ricerca traslazionale nella patogenesi della malattia e sviluppare terapie per i pazienti”.
